Как это работает (механизм и регуляция)
- Типы альтернативного сплайсинга: скиппинг экзонов, альтернативные 5' или 3' сайты сплайсинга, взаимоисключающие экзоны, ретенция интронов.
- Регуляция: цис‑элементы в РНК (ESE/ESS, ISE/ISS) и транс‑факторы (SR‑белки, hnRNP), состав и активность сплайсосомы, скорость транскрипции и состояние хроматина — все это меняет выбор сайтов сплайсинга в ответ на клеточные сигналы.
- Потенциал разнообразия: при $n$ альтернативных событий число теоретических комбинаций ~ $2^n$ (на практике меньше из‑за биологических ограничений).
Как это создаёт функционально разные белки
- Изменение доменной архитектуры: включение/исключение экзона может добавить или убрать каталитический домен, сайт связывания или транслокационный сигнал → различная активность, локализация и взаимодействия.
- Изменение рамки считывания или появление стоп‑кодона → альтернативные изоформы с короткой функцией или деградация через NMD.
- Создание антагонистов/доминирующих отрицательных форм (изоформа блокирует функцию полноразмерного белка).
- Примеры: Bcl‑x → изоформы длинная (антиапоптозная) и короткая (проапоптозная); FGFR2 — тканеспецифические изоформы; Dscam у Drosophila даёт очень большое разнообразие (до $38016$ изоформ).
Последствия для фенотипической пластичности
- Увеличение протеомного разнообразия без роста числа генов → гибкость в развитии, тканеспецифичность и клеточная специализация.
- Быстрая адаптация к сигналам среды: изменение активности сплайсинговых факторов изменяет соотношение изоформ и, следовательно, клеточную функцию в короткие сроки.
- Буферизация и экспозиция скрытой генетической вариации: альтернативный сплайсинг может маскировать или выявлять эффект мутаций в зависимости от условий.
- Эволюционный потенциал: позволяет появляться новым функциям через модульные изменения экзонов.
- Риски: неправильная регуляция сплайсинга ведёт к заболеваниям (наследственные болезни, рак).
Краткая числовая справка: альтернативно сплайсится подавляющее большинство многэкзонных генов у человека — примерно $\approx 95\%$.