Кратко: эпигенетические модификации меняют доступность и активность ДНК для транскрипционного аппарата (тем самым повышая или подавляя экспрессию генов) в ответ на сигналы из окружения; часть таких изменений может передаваться потомкам, но масштаб и надёжность наследования зависят от типа модификации и стадий репрограммирования в зародышевых клетках.
Механизмы влияния на экспрессию
- ДНК-метилирование (обычно в цитозинах CpG): метильные группы привлекают репрессоры и белки, закрывающие хроматин → снижение транскрипции; деметилирование — активация.
- Модификации гистонов (ацетилирование, метилирование, фосфорилирование и др.): влияют на плотность нуклеосом и доступность ДНК. Например, ацетилирование H3/H4 обычно ослабляет хроматин → активация; метки типа H3K27me3 — репрессия, H3K4me3 — активация.
- Ремоделирование хроматина: ATP-зависимые комплексы перемещают нуклеосомы, изменяя доступ промоторов/энхансеров.
- Некодирующие РНК (miRNA, lncRNA, siRNA, piRNA): регулируют стабильность/трансляцию мРНК и могут нацеливать ферменты модификации хроматина к локусам.
- Взаимодействие с факторами транскрипции и сигналингом: внешние сигналы (гормоны, питательные вещества, стресс) активируют пути, которые запускают эпигенетические ферменты.
Как окружение вызывает изменения
- Факторы: питание (метильные доноры: фолат, В12), стресс, токсины, инфекции, температура, социальное поведение.
- Сигналы активируют/репрессируют ДНК-метилтрансферазы, гистоновые ацетилтрансферазы/деацетилазы, деметилазы и соответствующие РНК, что приводит к локальным изменениям меток и смене профиля экспрессии (адаптивные или патологические).
Наследование между поколениями — что возможно и как
- Ограничение: у млекопитающих происходит глобальное эпигенетическое «репрограммирование» в раннем эмбрионе и в примордиальных зародышевых клетках, что стёрла большинство меток. Поэтому прямое наследование эпигенетических изменений ограничено.
- Исключения и устойчивые механизмы:
- Импринтинг (родитель-специфичные метилированные участки) устойчиво наследуется.
- Некоторые участки ДНК (транспозоны, отдельные локусы) могут «избегать» полного стирания меток.
- RNA-опосредованные механизмы (si/pi/miRNA) у растений и нематод (например, C. elegans) могут передавать эффект на несколько поколений.
- В растениях эпигенетическая наследственность более распространена (вернализация, параметация).
- Примеры:
- Мыши Agouti $A^{vy}$: материнская диета, богатая метильными донорами, увеличивает метилирование в локусе и меняет фенотип (окраска, метаболизм) у потомства.
- C. elegans: малые РНК обеспечивают наследуемое подавление генов на несколько поколений.
- Растения: параметация и вернализация — стабильные эпигенетические состояния, наследуемые без изменения последовательности ДНК.
- Люди: эпидемиологические свидетельства (напр., «Голод голландской зимы») указывают на межпоколенческие эффекты, но молекулярная механизматика и доказательства трансгенерационной наследственности остаются спорными.
Критерии настоящего трансгенерационного эпигенетического наследования
- Для материнского воздействия нужно показать эффект в $F_3$ (поскольку $F_1$ и зародышевые клетки $F_1$ в утробе прямо подвергались воздействию); для отцовского — в $F_2$.
- Требуется демонстрация молекулярной передачи (конкретные метки/молекулы), независимой от продолжающегося воздействия.
Короткий вывод
- Эпигенетика — ключевой путь, через который окружение меняет экспрессию генов (модификации ДНК/гистонов, нелинк РНК, ремоделирование).
- Часто изменения транзиторны, но некоторые (импринтинг, локусы, RNA-опосредованные сигналы, растения) могут передаваться между поколениями; в млекопитающих истинная трансгенерационная наследственность редка и требует строгих доказательств.