Кратко и по существу — возможные клеточные эффекты, системные фенотипы и пути диагностики при мутации в гене фермента гликолиза. Учтите: конкретные проявления зависят от того, какой шаг гликолиза нарушен и от тяжести дефекта.
1) Клеточный метаболизм — общие последствия
- Снижение потока через гликолиз: уменьшение образования пирувата и субстратного фосфорилирования → дефицит АТФ в клетках, зависящих от гликолиза (эритроциты, скелетные мышцы при интенсивной работе, часть нейронов).
- Сдвиг редокс‑баланса: изменение соотношения NADH/NAD+ → изменение продукции лактата. В зависимости от места блока соотношение лактат:пируват может быть изменено.
- Накопление предшественников: накопление upstream‑метаболитов (например, G6P при блоке в ранних стадиях) → перераспределение в другие пути (пентозопфосфатный путь, синтез гликогена, образование диоксиацетона фосфата → метилглиоксаля).
- Повышение образования побочных токсичных продуктов (например, метилглиоксаль из триозофосфатов) → клеточный стресс.
- Компенсация митохондриальным ОФЭ (oxidative phosphorylation) там, где возможно, но при ограничении кислорода или в безмитохондриальных клетках (эритроцит) компенсаторного эффекта нет.
- Активация метаболических сенсоров (AMPK) при падении АТФ → изменения гомеостаза глюкозы и липидов.
2) Системные симптомы — общие и типичные для некоторых ферментных дефектов
- Гемолитическая анемия (классическая при дефекте пируваткиназы — PKD): хроническая гемолиз с желтухой, повышенным LDH, сниженным haptoglobin, ретикулоцитоз; возможна спленомегалия.
- Миопатия, мышечная слабость, утомляемость, судороги, болевые приступы при нагрузке, мышечный кризис и миоглобинурия (типичны для дефектов PFK — болезнь Таруи, также при некоторых других).
- Кардиомиопатия и слабость при тяжёлых системных дефектах (высокая потребность сердца в энергии).
- Неврологические симптомы: задержка развития, неврологический дефицит, эпилепсия (в тяжёлых дефектах, например triosephosphate isomerase deficiency).
- Метаболические нарушения: гипогликемия при тяжелом системном нарушении гликолиза в печени/всех тканях; лактат-ацидоз возможен при накоплении NADH и/или блоках, приводящих к усилению образования лактата.
- Варёктные комбинации: многие симптомы зависят от того, где экспрессируется фермент (эритроциты — гемолиз; мышцы — миопатия; ЦНС — неврология).
3) Диагностика — лабораторные, биохимические и молекулярные методы
- Базовые лаборатории: общий анализ крови (анемия, ретикулоциты), показатели гемолиза (bilirubin, LDH, haptoglobin), CK при мышечных повреждениях.
- Метаболические пробы: концентрации лактата и пирувата в крови, соотношение $\text{lactate}:\text{pyruvate}$ (смещение указывает на редокс‑изменение); кислотно‑щелочной статус при подозрении на ацидоз.
- Ферментативные тесты: прямая оценка активности соответствующего фермента в цельной крови/эритроцитах или в биоптате мышцы/печени (напр., понижение активности PK в эритроцитах при PK‑дефиците; снижение активности PFK в мышце при болезни Таруи).
- Генетическое тестирование: таргетная секвенирование гена(ов) (Sanger/NGS), панели наследственных метаболических болезней или экзом/геном при неясной картине; анализ семейного гистори.
- Функциональные исследования: измерение внутриклеточных уровней ATP/ADP, определение содержания 2,3‑BPG в эритроцитах (важно при PKD), стабильные изотопные трассировки для оценки потока гликолиза в исследовательских/специфичных клиниках.
- Дополнительные методы: мышечная биопсия (гистология, накопление гликогена), ЭКГ/ЭхоКГ при подозрении на кардиомиопатию, обследование мочи на миоглобин при подозрении на рабдомиолиз.
- Дифференциальный диагноз: митохондриальные болезни, болезни накопления (гликогенозы), дефекты PPP, G6PD‑дефицит и др.
Короткая рабочая схема при подозрении: клиническая картина (анемия/миопатия/нейро) → лаборатории крови и метаболитов (лактат, CK, гемолиз‑маркеры) → ферментативный тест в соответствующей ткани → генетическая верификация.
Если нужно, могу кратко перечислить характерные клинические паттерны для конкретных дефицитов (PFK, PK, TPI, PGK, альдолаза A) и типичные лабораторные маркёры для каждого.