Ключевые молекулярные механизмы и как их нарушения влияют на экспрессию генов:
1) Структура и фильтр ядерной поры (NPC)
- NPC из белков-нуклеопоринов (FG-Nups) образует селективный канал; малые молекулы проходят пассивно, большие — через транспортный механизм. Порог пассивной диффузии приблизительно $\sim 40\text{–}60\text{kDa}$.
- Нарушение состава FG‑Nups или структуры NPC изменяет проницаемость ядра, меняет концентрации транскрипционных факторов и РНК в компартментах → перестройка транскрипции.
2) Сигналы локализации и распознающие белки
- Ядерная локализационная сигнала (NLS) и сигнал экспорта (NES) определяют направление; распознаются кариоферинами (импортинα/β для импорта, экспортин1/CRM1 и др. для экспорта).
- Мутации в NLS/NES или в кариоферинах приводят к мислокализации транскрипционных факторов, корректорам хроматина и сплайсинговым белкам → изменение активности генов, альтернативного сплайсинга и стабильности мРНК.
3) Ran‑GTPase‑градиент — двигатель циклов импорта/экспорта
- Ran в форме GTP в ядре и GDP в цитоплазме поддерживает направление: в ядре действует GEF (RCC1), в цитоплазме — GAP (RanGAP). Схема:
${\text{Importin:cargo}}_{cyt}\stackrel{\text{transit}}{}{\text{Importin:cargo}}_{nuc}$,
${\text{Importin:cargo}}_{nuc}+{\text{Ran-GTP}}_{nuc}\to {\text{Importin:Ran-GTP}}_{nuc}+{\text{cargo}}_{released}$;
${\text{Exportin:cargo}}_{nuc}+{\text{Ran-GTP}}_{nuc}\to {\text{Exportin:cargo:Ran-GTP}}_{nuc}\stackrel{\text{cyt. GTP hydrolysis}}{}{\text{cargo}}_{cyt}$.
- Срыв градиента (↓RCC1, ↑RanGAP или дефекты Ran) блокирует направленный транспорт — транскрипционные активаторы/репрессоры остаются в неправильном компартменте.
4) Посттрансляционные модификации и помощники
- Фосфорилирование, SUMOylation, ubiquitination и холестерол/липиды ядерной мембраны регулируют распознавание NLS/NES и доступность белков к импортину/экспортину.
- Хаптоны/шапероны помогают поддерживать транспортоспособную конформацию; их дефекты ведут к агрегированию и утрате функций регуляторов транскрипции.
5) Влияние на экспрессию генов
- Мислокализация транскрипционных факторов (активаторов или репрессоров) прямо меняет профиль транскрипции: снижение ядерной концентрации активатора → снижение экспрессии его мишеней; наоборот, чрезмерный экспорт опухолевых супрессоров (CRM1/Exportin1) снижает контролирующие сигналы роста.
- Нарушение импорта сплайсинговых факторов и рибопротеинов меняет обработку пре‑мРНК и трансляцию.
- Повреждение NPC или ядерной оболочки (например, ламинопатии) меняет архитектуру хроматина и контакт с ядерной ламиной → эпигенетические изменения (модификации гистонов, репрессия/активация участков).
- Системные эффекты: накопление РНК в ядре или ее преждевременный экспорт нарушают гомеостаз клеточных транскриптов и могут запустить патологические программы (нейродегенерация, онкогенез).
6) Примеры заболеваний
- Нейродегенеративные болезни (ALS/FTD): дефекты нуклеопоринов и транспорта приводят к цитоплазматической агрегации РНК‑связывающих белков и изменению транскрипции.
- Рак: гиперактивность CRM1 приводит к экспорту опухолевых супрессоров; ингибиторы XPO1 используются как терапия.
- Ламинопатии (прогерия, мышечные дистрофии): нарушение ядерной оболочки → изменения экспрессии многих генов.
Краткий вывод: централизованная система (NPC + NLS/NES + кариоферины + Ran‑градиент + модификации) обеспечивает направленный транспорт белков; её нарушения приводят к нарушению локализации регуляторов транскрипции и РНК, что прямо изменяет профиль экспрессии генов и может вызвать заболевания.