Ключевые сигнальные пути (коротко, с механизмами)
- TLR / MyD88 → NF-κB: распознавание PAMP/DAMP приводит к активации IKK, деградации IκB и транскрипции провоспалительных генов (TNF, IL‑1β, IL‑6, CXCL8). Эффект — продолжительная продукция цитокинов и хемокинов.
- NLRP3 (инфламмасома) → каспаза‑1: сборка инфламмасомы приводит к созреванию и секреции IL‑1β и IL‑18, а также к пироптозу.
- JAK–STAT: рецепторы для интерферонов, IL‑6 и др. активируют JAK → фосфорилируют STAT → ядерная транскрипция острой фазы и иммунных регуляторов.
- MAPK (p38, JNK, ERK): усиливают транскрипцию цитокинов, стабилизируют мРНК и регулируют апоптоз/пролиферацию.
- cGAS–STING: распознаёт цитоплазматическую ДНК → синтез тип‑I IFN, связывает воспаление при внутриклеточных инфекциях/сенесценции.
- PI3K–AKT / mTOR: регулируют выживание и метаболизм иммунных клеток, влияют на переключение фенотипов макрофагов.
- Комлемент и фагоцитоз: C3a/C5a стимулируют хемотаксис и активацию лейкоцитов.
Роль провоспалительных медиаторов
- Цитокины: TNF‑α, IL‑1β, IL‑6 — стимулируют сосудистую проницаемость, лейкоцитарную активацию, апоптоз/пролиферацию; поддерживают активацию NF‑κB/JAK–STAT.
- Хемокины (например CXCL8) — направляют нейтрофилы/моноциты.
- Лейкотриены, простагландины (через LOX/COX) — вазодилатация, боль, повышение проницаемости.
- ROS/NO — микроубийство патогенов, но при избытке повреждают ткани.
Роль разрешающих (антивоспалительных) медиаторов
- Специализированные медиаторы разрешения (SPM): липоксины, резолвины, протектрины, марезины — способствуют прекращению нейтрофильной репрутки, стимулируют эффероцитоз (удаление апоптотических клеток) и переключение макрофагов в фенотип восстановления (M2).
- Анти‑воспалительные цитокины: IL‑10, TGF‑β — ингибируют NF‑κB, снижают продукцию провоспалительных медиаторов.
- Внутриклеточные ингибиторы: IκB, A20, SOCS — тормозят соответствующие пути (NF‑κB, JAK–STAT).
- Функциональные процессы: эффероцитоз, восстановление эпителия, торможение агрегации комплемента.
Баланс и переход к хроническому воспалению
- Физиологическая цель: переход от активации к разрешению через переключение медиаторного профиля и клеточной функции. Можно формализовать «индекс разрешения» как отношение:
$$R=\frac{[\mathrm{SPM}]}{[\mathrm{Pro}\text{-}\mathrm{inflammatory}\mathrm{mediators}]}$$ Хроническое воспаление возникает, когда $R$ стабильно низок (например $R\ll 1$) из‑за:
- постоянного источника стимуляции (персистирующая инфекция, автоантитела, отложения липидов, инородные тела);
- дефекта в разрешающих шагах (недостаток SPM или IL‑10, нарушенный эффероцитоз);
- генетических/эпигенетических изменений, приводящих к гиперактивации NF‑κB/JAK–STAT или снижению ингибиторов (A20, SOCS);
- метаболической/оксидативной среды, поддерживающей про‑воспалительный профиль (инсулинорезистентность, ожирение);
- сенесцентных клеток, выделяющих SASP (пролонгируют воспаление).
Последствия и механизмы поддержания хронического воспаления
- Постоянная выработка цитокинов и ROS → тканевая деструкция, фиброз (TGF‑β стимулирует МФ/фибробласты), ангиогенез, изменение клеточного состава (персистенция макрофагов/лимфоцитов).
- Самоподдерживающие петли: IL‑6 → STAT3 поддерживает выработку провоспалительных факторов; некроза/апоптоз дают новые DAMP → повторная активация TLR/NLRP3.
- Клинические исходы: аутоиммунные болезни, атеросклероз, фиброз, повышенный риск опухолей.
Краткие выводы
- Острый ответ опирается на быстро включающиеся пути (TLR→NF‑κB, MAPK, NLRP3, JAK–STAT) и провоспалительные медиаторы.
- Разрешение — активный процесс, опосредованный SPM, IL‑10, TGF‑β и механизмами эффероцитоза/репарации.
- Хроническое воспаление — результат сохранения провоспалительных сигналов и/или недостаточности механизмов разрешения (формально: устойчиво низкий $R$), что ведёт к повреждению ткани и системным заболеваниям.