Коротко: печень восстанавливает утраченные функции за счёт компенсаторной пролиферации и ремоделирования оставшихся тканей (в основном зрелых гепатоцитов), активизации неморфологически‑связанных клеток и сложной сети цитокинов/сигнальных путей, которые поэтапно «пробуждают», поддерживают деление и затем останавливают рост.
Ключевые клетки
- Гепатоциты — основная популяция, покидает покой (G0 → G1) и массированно делится в нормальных условиях восстановления.
- Билиарные эпителиальные клетки (холангиоциты) и печёночные прогениторы (oval/ductular cells) — задействуются при тяжёлом повреждении или если пролиферация гепатоцитов ограничена.
- Лимфоидные/макрофагальные клетки (Kupffer‑клетки) — первичные источники TNFα и других цитокинов, «первичное промывание» иммунного ответа.
- Клетки синусоидального эндотелия (LSECs) — выделяют HGF, VEGF, регулируют ангиогенез и ремоделирование капилляров.
- Печёночные звёздчатые клетки (stellate cells) — участвуют в перестройке внеклеточного матрикса (ECM) и выделении факторов роста.
- Тромбоциты — выделяют HGF, серотонин — способствуют ранней стимуляции пролиферации.
Основные этапы и молекулярные механизмы
1. Приминг (ранняя фаза, воспалительная): активация через TNFα, IL‑6 → активация NF‑κB и JAK/STAT3 → перевод гепатоцитов из G0 в фазу подготовки к делению. (временной интервал примерно $0-4$ часов после резекции)
2. Активная пролиферация: HGF → c‑Met, факторы EGF‑семейства (EGF, TGF‑α, amphiregulin) → EGFR, Wnt/β‑catenin, Hippo‑YAP, PI3K‑Akt и MAPK/ERK пути — стимулируют вход в клеточный цикл и митоз гепатоцитов. (основная пролиферация $\sim 12-72$ часов)
3. Поддержка и ремоделирование: LSECs, stellate cells и ECM‑металлопротеиназы (MMPs) регулируют сосудистую перестройку, доставку питательных веществ и высвобождение связанных в матриксе факторов роста. Билиарная реакция и прогениторные клетки при необходимости создают клетки желчных протоков/гепатоциты.
4. Метаболические и желчные сигналы: повышение потока желчных кислот и активация рецепторов (FXR, TGR5) дают митогенные и метаболические сигналы; инсулин/глюкагон — поддерживают ответ.
5. Терминация роста: активность TGF‑β, ингибиторов роста и восстановление ECM приводят к прекращению пролиферации и возврату к гомеостазу.
Дополнительные важные факторы
- Гемодинамические изменения и рост нагрузки на оставшуюся ткань — механический стимул.
- Эпигенетическая регуляция и микроРНК модифицируют транскрипционные программы.
- В большинстве случаев восстановление — компенсаторная гиперплазия: печень возвращает массу и функции, но архитектурная реконструкция может быть частично изменена.
Итого: способность к регенерации опирается на готовность зрелых гепатоцитов к повторному входу в клеточный цикл, кооперацию сосудистых, иммунных и звездчатых клеток, а также скоординированную работу цитокинов и сигнальных путей (TNFα/IL‑6 → NF‑κB/STAT3, HGF/c‑Met, EGFR/MAPK, Wnt/β‑catenin, Hippo‑YAP и т.д.), с последующей активацией механизмов завершения роста.