Кратко и по делу — молекулярное объяснение материнской передачи и прогрессирующей мышечной слабости при митохондриальной мутации:
1. Материнская передача: митохондрии (и митохондриальная ДНК, мтДНК) наследуются почти исключительно от матери, потому что сперматические митохондрии либо не попадают в зиготу, либо быстро деградируют; поэтому вся наследуемая мтДНК приходит с яйцеклеткой.
2. Гетероплазмия и пороговый эффект: в клетке бывают смеси мутантной и нормальной мтДНК (доля мутантной = гетероплазмия $h$). Клиническая манифестация возникает, когда доля мутантной мтДНК превышает критический порог $h_{th}$: $$h>h_{th}$$ (для разных мутаций/тканей $h_{th}$ разный).
3. Боттлнек при оогенезе: во время формирования ооцитов число копий мтДНК резко уменьшается и затем увеличивается, что даёт сильную вариабельность $h$ у потомства — объясняет разную выраженность у детей одной матери.
4. Молекулярный дефект OXPHOS: многие патогенные мутации затрагивают гены, кодирующие белки дыхательной цепи или тРНК/рРНК мтДНК, что нарушает окислительное фосфорилирование (комплексы I–V). Это ведёт к снижению синтеза АТФ и повышению образования реактивных форм кислорода (ROS):
- функциональная ёмкость дыхательной цепи примерно пропорциональна доле нормальной мтДНК, грубо $$ATP\propto 1-h.$$
5. Почему преимущественно мышцы: скелетные и сердечные мышцы — ткани с высоким энергозатратом; они имеют высокий порог чувствительности к падению ATP, поэтому при $h>h_{th}$ именно эти ткани первыми и сильнее страдают.
6. Патогенетические последствия в мышце: недостаток ATP и избыток ROS приводят к нарушению сократительной функции, деградации миофибрилл, апоптозу/некрозу волокон; в гистологии — «рыжие лоскуты» (ragged‑red fibers) из-за кластера патологических митохондрий.
7. Прогрессирование с возрастом: клоническое расширение мутантной мтДНК в клетках, сниженная эффективность митофагии и накопление окисительного повреждения приводят к увеличению доли дефектных митохондрий и нарастанию симптомов со временем.
8. Влияние ядерной ДНК и модификаторов: фенотип зависит также от ядерных генов (репарация, митофагия, биогенез митохондрий) и внешних факторов (питание, нагрузки), что объясняет вариабельность течения.
Итого: материнская передача + гетероплазмия с пороговым эффектом + нарушение OXPHOS в энергозависимых клетках дают объяснение прогрессирующей мышечной слабости; динамика определяется клоническим расширением мутантной мтДНК и возрастными нарушениями митохондриального гомеостаза.