Кратко: при дефиците глюкозы падает клеточная энергетика и меняются метаболиты, что активирует энергосенсоры (в первую очередь AMPK) и подавляет анаболические пути (mTORC1/PI3K–Akt). Это переключение приводит к активации инициаторов аутофагии (ULK1, Beclin‑1/Vps34), сборке аутофагосомы и транскрипционной перестройке, обеспечивающей длительную адаптацию.
Пошаговая причинно‑следственная связь:
1) Энергетический стресс
- Низкая доступность глюкозы → снижение гликолиза и продуктивности ATP → повышение соотношения $\frac{\text{AMP}}{\text{ATP}}$ и $\frac{\text{ADP}}{\text{ATP}}$.
- Рост $\frac{\text{AMP}}{\text{ATP}}$ активирует AMPK через LKB1 (и при изменениях Ca2+ — через CaMKKβ).
2) Активация AMPK и торможение mTORC1
- AMPK прямо фосфорилирует и активирует TSC2 (инбибитор mTORC1) и другие мишени, что ведёт к подавлению mTORC1.
- Одновременно при падении сигналинга PI3K–Akt (из‑за сниженного поступления питательных веществ/инсулиновых сигналов) mTORC1 также ослабляется.
3) Регуляция ULK1 (инициатор аутофагии)
- В условиях изобилия mTORC1 фосфорилирует ULK1 и удерживает его неактивным; при недостатке глюкозы mTORC1 ингалируется и AMPK фосфорилирует ULK1 — переключая комплекс ULK1/Atg13/FIP200 в активное состояние (краткосрочная «включающая» стадия).
4) Активация комплекса Beclin‑1/Vps34 и нуклеация фагофора
- ULK1 и AMPK способствуют активации комплекса class III PI3K (Vps34–Beclin‑1–Atg14), что повышает локальное образование $\text{PI}(3)\text{P}$ — необходимо для привлечения WIPI/DFCP1 и начала нуклеации фагофора.
5) Собирание аутофагосомы (расширение и закрытие)
- Работают конъюгатные системы Atg12–Atg5–Atg16L и LC3‑система (LC3‑I → LC3‑II), обеспечивающие липидизацию LC3 и формирование мембран аутофагосомы; эти процессы стимулируются вышеописанными сигнальными изменениями.
6) Транскрипционная и посттрансляционная поддержка
- Хронический дефицит глюкозы/энергии приводит к активации транскрипционных факторов (TFEB, FoxO, ATF4 при UPR), которые повышают экспрессию генов аутофагии и лизосомных белков.
- Повышение ${\text{NAD}}^{+}$ и активация SIRT1 приводят к деацетилированию Atg‑белков и транскрипционных регуляторов, усиливая аутофагию.
7) Роль ROS, митохондриальной дисфункции и селективной аутофагии
- Энергетический стресс может повысить ROS и нарушить митохондрии → накопление PINK1 на ОММ и привлечение Parkin → убиквитинирование и опознание митофагии адапторами (p62, NBR1).
- ROS/ER‑стресс также активируют аутофагию через PERK→eIF2α→ATF4 и/или через Ca2+→CaMKKβ→AMPK.
Итог: дефицит глюкозы вызывает энергетический сигнал (AMPK, $\frac{\text{AMP}}{\text{ATP}}$), подавляет mTORC1 и изменяет другие сенсоры (SIRT1, UPR, ROS), что последовательно активирует ULK1→Beclin‑Vps34→Atg‑системы и транскрипторы (TFEB/FoxO/ATF4), обеспечивая запуск и поддержание аутофагии.