Кратко: снижение чувствительности может быть следствием как популяционных процессов (отбор, распространение и структурирование популяции), так и молекулярных изменений в клетках (мутации, перенос генов, регуляция). Ниже — сжатый перечень ключевых механизмов с пояснениями.
Популяционные процессы
- Поставка мутаций: вероятность появления устойчивого варианта ~ $N\mu$ (где $N$ — размер популяции, $\mu$ — частота мутаций).
- Естественный отбор и размножение: если устойчивый вариант имеет селективное преимущество $s$, частота $p$ меняется примерно по закону $\Delta p=sp(1-p)$ и этот вариант клонально расширяется.
- Горизонтальный перенос генов (HGT): плазмиды, транспозоны, интегоны быстро переносят устойчивость между клетками и видами (конъюгация, трансдукция, трансформация).
- Пространственная структура и биоплёнки: градиенты антибиотика внутри биоплёнки и физическая защита создают ниши, где выживают клетки; в таких нишах эффективный размер популяции и отбор отличаются от плазменных условий.
- Персистентность и толерантность: негенная (фенотипическая) выживаемость малой доли «персистёрных» клеток в состоянии малой метаболической активности; после падения концентрации антибиотика популяция восстанавливается.
- Гетерорезистентность: существование редкой устойчивой подпопуляции, которая при воздействии антибиотика быстро доминирует.
- Увеличение скорости мутагенеза: активация SOS-ответа или появление «мутатор»-штаммов повышает $\mu$, ускоряя появление устойчивых вариантов.
Молекулярные механизмы снижения чувствительности
- Инактивация препарата: ферменты (например, бета‑лактамазы, аминогликозид‑модифицирующие ферменты) разрушают/модифицируют антибиотик.
- Изменение мишени: точечные мутации в генах‑мишенях (например, $gyrA$ при фторхинолонах) снижают сродство антибиотика.
- Модификация рибосомы/ДНК: метилирование рРНК (erm‑гены) или замена пептидогликан‑мишени (mecA → PBP2a).
- Защита/обход мишени: белки защиты рибосомы, альтернативные пути синтеза, ферменты‑байпасы.
- Снижение проницаемости: потеря/регуляция поринов (например, снижение OmpF) уменьшает вход препарата.
- Активный сброс (efflux): супераксиальные насосы (AcrAB‑TolC, Mex‑системы) выводят антибиотик из клетки; их сверхэкспрессия повышает устойчивость.
- Увеличение копийности генов: амплификация генов цели или насосов усиливает эффект устойчивости.
- Мобильные элементы: плазмиды/транспозоны/интегоны несут и координируют множественные резистентные гены, облегчая распространение мультирезистентности.
- Регуляторные изменения и модификации поверхности: мутации в промоторах или двухкомпонентных системах (PhoPQ, PmrAB) приводят к модификации LPS или экспрессии защитных механизмов.
- Биоплёнка и матрикс: физическое препятствие проникновению, изменение локальной физиологии (низкий рост, дефицит О2), что снижает эффективность многих антибиотиков.
- Фенотипическая толерантность (персистеры): временное состояние низкого метаболизма, при котором бактерицидные антибиотики неэффективны.
Как это складывается в клинике
- Часто не один механизм, а их комбинация (мутация + плазмид + биоплёнка + персистеры) ведёт к неэффективности лечения.
- Повышение частоты мутаций, крупные популяции в хронических очагах и частые субтерапевтические концентрации антибиотика ускоряют появление и закрепление устойчивости.
Если нужно, могу кратко связать конкретные классы антибиотиков (β‑лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны, тетрациклины, гликопептиды) с типичными молекулярными механизмами для каждого.