Кратко — значение, примеры и как добиваются/контролируют нужный изомер.
Что такое и почему важно
- Структурная (конституционная) изомерия — разные соединения с одинаковой формулой, но разной связностью атомов; влияет на физико‑химические свойства и биологическую активность (растворимость, проницаемость, афинность к мишеням).
- Стереоизомерия — одинаковая связность, но разная пространственная ориентация: энантиомеры (нерекомендуются друг к другу), диастереомеры, цис/транс, атропоизомеры. В фармации стереохимия часто определяет связывание с белками/ферментами и, следовательно, фармакодинамику и токсичность.
Яркие примеры принципиально разных эффектов
- Талидомид: один энантиомер имеет седативный эффект, другой — тератогенность; в организме происходит рацемизация, поэтому разделение не устраняет риск.
- Сис‑ и транс‑пластины: cis‑platin — мощный противоопухолевый агент (образует внутриполимерные сшивки ДНК), trans‑isomer почти неактивен.
- Ибупрофен: S‑энантиомер — фармакологически активен; R‑энантиомер частично инвертируется в S in vivo.
- Кетамин: (S)‑кетамин (эскетамин) более активен по NMDA‑блокаде и имеет большую клиническую эффективность/потентность по сравнению с (R)‑формой.
- Карвон: (R)‑карвон пахнет мятой, (S)‑карвон — тмином/каравайным тоном — пример влияния на рецепторы обоняния.
Эти примеры показывают, что один и тот же суммарный состав может давать радикально разные биологические эффекты.
Методы синтеза нужного изомера
- Асимметрический синтез (хиральный катализ): каталитическая асимметрическая гидрогенизация, асимметрическое присоединение, Sharpless‑эпоксидирование, Noyori каталитическая гидрогенизация и др. — дают преимущественно один энантиомер.
- Хиральный пул: стартовые природные хиральные блоки (аминокислоты, сахара, терпены) используются как источники стереоцентров.
- Разделение (resolution): образование диастереомерных солей с хиральным реагентом с последующим выделением и рекристаллизацией.
- Энзимная резолюция: ферменты (липазы, эстеразы) селективно реагируют с одним из энантиомеров.
- Динамическое кинетическое разрешение (DKR): комбинируют катализирующую рацемизацию и селективную превращающую стадию, превращая смесь в один изомер с высоким выходом.
- Контроль геометрии (цис/транс): выбор условий комплектации и лигандов в комплексных реакциях, стереоселективные восстановление/электрофильные присоединения.
Методы контроля чистоты и подтверждения конфигурации
- Хиральная хроматография (HPLC/SFC/GC на хиральных стационарных фазах) — определяет доли энантиомеров; даёт $ee$ и доли.
- Оптическая активность (поляриметрия): измеряют вращение и связывают с оптической чистотой через $[\alpha {]}_{obs}=ee\times [\alpha {]}_{pure}$.
- Формула энантиомерной избранности: $ee=\frac{|R-S|}{R+S}\times 100\%$.
- NMR с хиральными сдвиг‑реагентами или образованием диастереомерных комплексов — различение сигналов энантиомеров.
- Мас‑спектрометрия + хроматография (LC‑MS) для выявления и количефикации изомеров и примесей.
- Рентгеноструктурный анализ — однозначное установление абсолютной конфигурации.
- Другие: капиллярный электрофорез с хиральными добавками, биологические тесты для подтверждения активности.
Практические требования в фармации
- Для одноэнантиомерных препаратов обычно целятся на высокий $ee$, часто $ee>98\%$ для АПИ; контроль примесей и продуктов рацемизации обязателен.
- Выбор метода (асимметрический синтез vs резолюция) определяется экономикой, масштабом, стабильностью к рацемизации и регуляторными требованиями.
Короткое заключение
- Структурная и стереоизомерия критически важны: изомеры могут иметь разную фармакодинамику, фармакокинетику и токсичность.
- Современная фармацевтическая химия применяет сочетание асимметрического синтеза, резолюции и аналитики (хиральная хроматография, NMR, X‑ray) для получения и контроля требуемого изомера.