Ниже — компактный план (ретросинтез, возможные маршруты, защита/де-защита и приёмы для обеспечения регио/стереоспецифичности) для получения 2,4‑дизамещённого фенола с карбоксильной группой, стоющей в мета‑положении относительно одного из замещений. Я делаю допущение: целевой аромат — фенол с заместителями в позициях $2$ и $4$ (от OH как $1$), причём карбоксильная группа должна встать мета относительно одного из этих заместителей — описанные стратегии применимы к разных конкретизаций цели.
1) Общие ретросинтетические варианты (высокоуровневые)
- Вариант A (классический EAS → трансформация NO${}_2$ в CO${}_2$H): ввести временную мета‑директирующую группу (обычно нитро, $\mathrm{N}{\mathrm{O}}_2$) в нужную позицию через электрофильную ароматическую замещение, затем преобразовать $\mathrm{N}{\mathrm{O}}_2$ в $\mathrm{C}{\mathrm{O}}_2\mathrm{H}$ через последовательность $\mathrm{N}{\mathrm{O}}_2\to N{H}_2$ (восстановление) → диазотирование → Sandmeyer (замена на CN) → гидролиз CN → CO${}_2$H. Преимущество: хорошо знакомая химия, много коммерчески доступных реагентов.
- Вариант B (сборка через функционализированный предшественник + кросс‑сочетания): начать от аромата, где CO${}_2$H (или его эфир/соль) уже стоит в нужной позиции (коммерческий 3‑замещённый бензойл/эфир), затем ввести остальные заместители через селективные металлические реакции (бром/йод → Suzuki, Negishi и т.п.). Преимущество: высокая региоэлектронная чистота при использовании галоген/бороновых реагентов.
- Вариант C (современные C–H‑функционализации): прямое мета‑карбоксилирование/мета‑функционализация с помощью шаблонов/транситивных направляющих групп и переход‑металльной катализа (Pd/Rh и т.д., CO${}_2$ как источник карбоксилирования). Преимущество: минует много защит/де-защит; требует сложной методологии и оптимизации.
2) Конкретные реакции для превращения $\mathrm{N}{\mathrm{O}}_2\to C{O}_{2}H$ (Вариант A)
- Нитрование: HNO${}_3$/H${}_2$SO${}_4$ или мягче (ацетатные условия) с учётом уже присутствующих направляющих групп.
- Восстановление: $\mathrm{N}{\mathrm{O}}_2\to N{H}_2$ (Fe/HCl, SnCl${}_2$, или каталитическое H${}_2$/Pd).
- Диазотирование: $\mathrm{ArN}{\mathrm{H}}_2\stackrel{NaN{O}_2/HCl}{}\mathrm{Ar}{\mathrm{N}}_2^{+}$.
- Sandmeyer‑cyanation: $\mathrm{Ar}{\mathrm{N}}_2^{+}\stackrel{CuCN}{}\mathrm{ArCN}$.
- Гидролиз цианида: $\mathrm{ArCN}\stackrel{H_{2}O/H^{+}\text{или}O{H}^{-}}{}\mathrm{ArC}{\mathrm{O}}_2\mathrm{H}$.
3) Защита фенольной группы и выбор защитных групп
- Почему нужно защищать: фенол — сильно активирующий (o/p‑директор); при планировании мета‑введения CO${}_2$ часто выгодно нейтрализовать его влияние либо отложить появление OH до конца маршрута.
- Рекомендуемые защиты:
- Бензиловый эфир ($\mathrm{OBn}$) — лёгкая съёмка водородированием (H${}_2$/Pd) совместима с большинством условий; стойкий к кислотному нитрованию.
- Метиловый эфир ($\mathrm{OMe}$) — устойчив, съёмка BBr${}_3$ (более жёстко).
- Silyl‑защита (TBDMS) — съёмка TBAF; чувствительна к кислотам.
- Ацетил ($\mathrm{OAc}$) — временное ослабление донорного эффекта, съёмка щелочным гидролизом; не всегда защищает от о/п‑дирекции полностью.
- Выбор: если планируются сильные восстановительные условия в ходе (например H${}_2$/Pd), не использовать $\mathrm{OBn}$ до после Sandmeyer; если предполагается гидрогенолиз в конце — $\mathrm{OBn}$ предпочтителен.
4) Блокирующие и направляющие тактики для региоизбирательности
- Использовать временные блокирующие группы (например сульфонация или нитрование/ацетилирование в предварительном шаге) чтобы закрыть нежелательные позиции.
- Использовать галоген (Br, I) как «ремонтируемую» метку: поставить галоген в нужной позиции и выполнить выборочные кросс‑соединения.
- Применять Directed ortho‑metalation (DoM): ввести временную направляющую группу (например карбоксамид, N,N‑диалкилкарбоксамид), литировать (с‑BuLi, LDA) в строго орто‑позиции относительно дирекции и карбоксилировать CO${}_2$ или другой электрофил; это даёт очень высокую селективность в ortho, но не в meta — может быть полезно для установки других заместителей.
- Для мета‑введения: классический приём — использовать мета‑директор (нитро, сульфо) для EAS; или применять современный шаблон‑направляющий подход (Yu и др.) для meta‑C–H активации.
5) Стратегия защиты/де‑защиты (общая последовательность)
- Защитить OH ($\mathrm{OBn}$ или $\mathrm{OMe}$) если его направляющее действие мешает.
- Ввести первый заместитель в позицию $2$ или $4$ (зависит от доступности): через кросс‑сочетание из арильного галогенида или через DoM.
- Ввести $\mathrm{N}{\mathrm{O}}_2$ в позицию, которая после трансформаций станет карбоксильной (учитывая, что $\mathrm{N}{\mathrm{O}}_2$ мета‑директор).
- Конвертировать $\mathrm{N}{\mathrm{O}}_2\to C{O}_{2}H$ (см. пункт 2). В процессе восстановление до $\mathrm{N}{\mathrm{H}}_2$ и диазотирование защищайте совместимые группы (например ацетилирование аминокислоты перед диазо? обычно амин конвертируется в диазоний напрямую).
- Снять защиту фенола в мягких условиях, совместимых с CO${}_{2}H$ (H${}_2$/Pd для $\mathrm{OBn}$; TBAF для silyl; щелочной гидролиз для $\mathrm{OAc}$).
6) Меры против побочных реакций и для чистоты региоизомеров
- Контроль температуры и концентрации при нитровании (чтобы избежать полинитрования).
- Использовать избыток/дефицит реагентов и блокирующие группы, чтобы направлять замещение в желаемую позицию.
- Если доступно — выбирать маршруты кросс‑сочетаний (Suzuki, Buchwald) с предустановленными позициями (галоген на целевой позиции) — это даёт лучшую региочистоту, чем статистическое EAS.
- Для Sandmeyer и CN → CO${}_2$ гидролиза — внимательно выбирать условия (мягкие/кислые или щёлочные) чтобы не декарбоксилировать и не повредить другие функциональные группы.
7) Стереоселективность
- Для простого ароматического скелета стереоцентров нет; если один из заместителей содержит хиральные центры, контролировать их нужно при создании соответствующих боковых цепей (использовать хиральные катализаторы, асимметричные гидрирования/алкилирования и т.д.). Для ароматических реакций стереоселективность обычно не релевантна.
8) Пример иллюстративного маршрута (сопоставимо безопасно и концептуально)
- Исходный фенол → защита как $\mathrm{OBn}$.
- Ввести второй заместитель (тот, который должен оказаться в $2$ или $4$) через Suzuki из соответствующего арил‑бороната (путём предварительной бромировки требуемой позиции).
- Нитрование, дающее $\mathrm{N}{\mathrm{O}}_2$ в позиции, которая позже станет CO${}_2$H (учитывая дирекцию уже введённых заместителей).
- $\mathrm{N}{\mathrm{O}}_2$ → $\mathrm{N}{\mathrm{H}}_2$ (восстановление) → диазотирование → CuCN (Sandmeyer) → Ar‑CN → гидролиз $\to$ Ar‑CO${}_{2}H$.
- Де‑защита $\mathrm{OBn}$ (H${}_2$/Pd) → получение целевого фенола с нужной расположенной карбоксильной группой.
Заключение — выбор оптимального маршрута зависит от конкретных заместителей (R‑групп), их чувствительности и доступности исходных материалов. Для высокой региоизбирательности при установке CO${}_2$ в мета‑положение относительно данного заместителя чаще всего практичны два подхода: (i) EAS с мета‑директором (NO${}_2$) + трансформация в CO${}_2$H, либо (ii) использование функционализированного предшественника (CO${}_2$H уже установлен) и последующая селективная установка остальных заместителей через кросс‑сочетания. Если нужно, могу предложить конкретную пошаговую схему для заданных R‑групп (укажите какие именно заместители).