Кратко: чем более электрооттягивающий заместитель на ароматическом кольце (особенно в орто/пара-положении относительно уходящей группы), тем быстрее реакция нуклеофильного замещения по механизму addition–elimination (SNAr); доноры замедляют реакцию. Пояснения и использование в синтезе:
1) Механизм и роль заместителей
- Классический SNAr идёт через образование σ-комплекса (Майзенгейнера) в приadd-стадии, которая часто является лимитирующей; этот промежуточный отрицательно заряженный комплекс стабилизируется электрооттягивающими группами.
- Резонансно-электрооттягивающие (например, $-$NO${}_2$, $-$COR, $-$SO${}_2$R) в орто/пара существенно усиливают скорость, т.к. могут дезлокализовать отрицательный заряд. Индуктивные группы (например, $-$CF${}_3$) тоже активируют, но слабее и без резонансного эффекта.
- Донорные группы (например, $-$OMe, $-$NR${}_2$) дестабилизируют σ-комплекс и резко замедляют реакцию.
- Положение заместителя важно: для резонансной стабилизации ключевые орто/пара-позиции; в мета-позиции резонансный вклад слабый, остаётся лишь индуктивный эффект.
2) Количественная зависимость
- Чувствительность обычно выражают уравнением Линии Свободной Энергии (Hammett): $\log \frac{k}{k_0}=\rho \sigma$, где $\rho >0$ для SNAr (чем больше $\sigma$ электронно-оттягивающий, тем выше $k$).
- Для типичных SNAr величина $\rho$ большая (обычно $\rho >+2$; часто в диапазоне $\rho \approx +3\text{–}+5$), что показывает сильную зависимость скорости от электроничности заместителей.
3) Роль уходящей группы и условий
- Парадоксально, но лучше всего уходят фторзамещённые арены в SNAr, потому что F сильно индуктивен и повышает электроотрицательность кольца, стабилизируя σ-комплекс (хотя сам F обычно плохой нуклеофильный уходящий при других механизмах).
- При слабой активации или жёстких условиях возможен альтернативный путь — механизм бензинового (benzyne) замещения, который не требует сильных EWG и даёт другую регио­селективность.
4) Практическое использование в синтезе
- Стратегия активации: вводят сильные EWG (например, нитро), проводят SNAr с нужным нуклеофилом (алкокси, амино, тиолаты) для установки функциональной группы, затем при необходимости трансформируют EWG (например, восстановление нитрогруппы до амина или её замещение).
- Регио­селективное замещение достигают размещением EWG в орто/пара для направления и стабилизации σ-комплекса; это даёт контролируемую функционализацию ароматического ядра.
- Используется для получения анилинов, фенолов, арилэфиров, тиоэфиров и т.д., а также в многошаговых синтезах лекарств, красителей и полимеров как надёжный метод введения гетероатакующих нуклеофилов.
- Комбинации: выбор нуклеофила, уходящей группы (часто F, Cl) и числа/позиции EWG дают широкий диапазон реактивности и селективности, что используют при проектировании синтетических маршрутов.
Короткий вывод: для ускорения SNAr нужно усилить электрооттягивающую способность кольца (особенно орто/пара резонансными EWG) и подобрать уходящую группу/условия; это даёт предсказуемую и широко используемую стратегию для селективной функционализации ароматических соединений.