Ниже — план практического генетического исследования и ключевые выводы о типе наследования и рисках для потомков. Отвечаю по шагам.

1) Первичный клинический шаг

Подтвердить клинику: собрать подробное описание симптомов у обоих детей и у дедушки (медкарты, выписки, фотографии, сроки дебюта, прогрессирование).Оценить, совпадает ли фенотип с уже описанным синдромом (это решает стратегию дальше — таргетная проверка одного гена/панели или широкое секвенирование).

2) Сбор родословной

Составить не менее трёхпоколенной родословной: пол и статус заболевания у всех родственников, степень родства родителей (есть ли близкое родство), этническая принадлежность (фактор «фондаторских» вариантов).Уточнить, какие члены семьи доступны для тестирования (дедушка жив/мёртв, его медицинские записи, биоматериалы).

3) Молекулярно-генетическая стратегия (предпочтительный порядок)

Если фенотип типичен для известного синдрома: начать с таргетного теста (один ген) или синдромальной панели.Если фенотип не однозначен или панели не дают ответа: Trio-WES (секвенирование всех экзонов у обоих родителей и одного/обоих поражённых детей) или лучше Trio-WGS (даёт CNV и негомозиготные структурные варианты).Параллельно/до того — микрочип/array-CGH для поиска делецій/дупликаций (CNV).Если есть подозрение на X‑связанное заболевание: анализ вариантов на X-хромосоме, и при необходимости — тест на скидывание X (X-inactivation) у матери.Если стандартные анализы ничего не выявляют, рассмотреть глубокое секвенирование для выявления низкоуровневой мозаичности у родителей (germline mosaicism) и/или специализированные методы (анализ сплайсинга, промотора и т.п.).

4) Валидация и сегрегационный анализ

Подтвердить найденные кандидаты Sanger‑секвенированием.Проверить сегрегацию: протестировать родителей, дедушку (если возможно) и других родственников для подтверждения совместимости варианта с наследованием.

5) Интерпретация возможных результатов — выводы по типу наследования

Автосомно-рецессивное (AR):
Если у детей — две патологические аллели (гомозиготность или компаунд‑гетерозиготность), а каждый из родителей — гетерозиготный носитель → классическая AR.Совместимо с тем, что дедушка по материнской линии был болен, если он был гомозиготен; тогда дочь (мать) — обязательный носитель. Для проявления у её детей нужен ещё один носитель со стороны отца (возможно случайная носительская встреча или скрытое родство).Риск для последующих детей при подтверждённом AR (оба родители — носители): 25% — поражённый, 50% — носитель, 25% — не носитель.Потомки поражённого ребёнка: если партнёр не носитель, все дети будут носителями (100%); если партнёр носитель — стандартные AR‑риски применимы.Х‑сцепленное рецессивное (XL‑R):
Если поражены преимущественно или только мальчики и дедушка по материнской линии был поражён — типичная картина XL‑R: дедушка (I) → его дочь (II) — носитель, её сыновья (III) — поражённые.Риск при подтверждённой X‑сцепленной мутации: у матери‑носителя — на каждую беременность 50% сыновей будут поражены, 50% дочерей — носительницы (дочери обычно клинически здоровы, но возможны проявления при скидывании X).Альтернативы/особые ситуации:
Если оба пола поражены и нет родителей-переносчиков: рассмотреть де‑ново вариант у обоих детей (маловероятно), родительскую мозаичность (риск повторения выше чем фон).Митохондриальное наследование невозможна, если дедушка по материнской линии (мужчина) был поражён и наследование материнской линии дальше — это не согласуется с митохондриальной моделью.

6) Особые пункты, которые нужно учесть

Если тесты родителей оказываются отрицательными, а двое детей поражены одинаково — следует проверить родительскую мозаичность (глубокое секвенирование, несколько тканей).Если семья из популяций с высоким уровнем родства или «фонаторными» вариантами — увеличить вероятность двух родителей‑носителей того же варианта.Оценить тяжесть и прогноз заболевания для консультации по репродукции.

7) Рекомендации по дальнейшим действиям и репродуктивные опции

Сдать генетический тест в аккредитованной лаборатории (начать с таргетной/панели, либо Trio‑WES/WGS).После идентификации патогенного варианта: предложить семейное тестирование (родственники) и предимплантационную генетическую диагностику (PGT‑M) при ЭКО, либо пренатальную диагностику (в/после 10–11 недель — ПЦР/амплификация одного варианта или амниоцентез).Обсудить донорство спермы/яйцеклетки, принятие риска или усыновление.Профиль консультации с клиническим генетиком и психологом.

Краткое резюме по вероятностям:

Наиболее вероятные модели: автосомно‑рецессивное (если поражены дети обоих полов) или X‑сцепленное рецессивное (если поражены прежде всего/только мальчики и есть поражённый дедушка по материнской линии).При подтверждённом AR: 25% вероятность поражения при каждой беременности (если оба родителя носители).При подтверждённом XL‑R (мать — носитель): 50% сыновей поражены, 50% дочерей носительницы.Если тесты родителей отрицательны — проверить мозаичность (уменьшение/увеличение риска повторения).

Если хотите, могу:

Предложить конкретный список генетических анализов и лабораторий (в вашей стране),Помочь составить родословную на основании имеющихся данных,Подготовить текст для направления на Trio‑WES/WGS.