Краткая пошаговая стратегия генетического обследования и оценки риска при рецессивном заболевании у ребёнка, если оба родителя клинически здоровы:
1) Подтверждение диагноза пробанда
- Клиника + биохимия/ферментные тесты (при доступности) для подтверждения типа заболевания.
- Молекулярная верификация: целевой ген/панель/экзом/геном в зависимости от клинической картины.
2) Молекулярное тестирование пробанда (если ещё не сделано)
- Если известно предполагаемое заболевание: Sanger или таргетная NGS-панель по соответствующим генам.
- При неизвестном гене: трёхуровневый подход — NGS-экзом (WES) → при необходимости WGS.
- Параллельно: анализ на CNV (MLPA или анализ покрытия NGS / микроматричная CGH) и, при подозрении на сплайс-нарушения, RNA-seq.
3) Тестирование родителей (каскадно)
- Тестировать конкретные выявленные у ребёнка патологические варианты у обоих родителей для установления носительства и фазы (в транc означает рецессивный механизм).
- Если у ребёнка выявлены два варианта в одном гене: показать, находятся ли они в транc (каждый родитель — носитель по одному варианту) или в цис (оба от одного родителя).
4) Если у ребёнка найден только один патогенный вариант или родитель(-и) отрицательны
- Исключить структурные варианты у родителя: MLPA / CMA / глубинный анализ CNV.
- Оценить возможную унипарантальную изодисомию (UPD) и LOH с помощью микроматрицы или WGS.
- Проверить родительскую (мозаичную) мутацию: глубокое секвенирование (ultra-deep NGS) тканей (кровь, при необходимости слюна/кожа).
- Рассмотреть ошибки в исходной диагностике (включая аутосомно-доминантные, митохондриальные или мультифакториальные причины).
- При необходимости — функциональные тесты (ферментные, экспрессия и т. п.) и реанализ WES/WGS.
5) Оценка риска для будущих потомков и консультация
- Если оба родителя подтверждённо являются носителями одного и того же аутосомно-рецессивного заболевания: риск для каждой беременности — $\frac{1}{4}$ (25\%) поражённый, $\frac{1}{2}$ (50\%) носитель, $\frac{1}{4}$ (25\%) не-носитель.
- Если у одного родителя найден вариант, другой — отрицателен при стандартном тестировании: остаточный риск наличия скрытого варианта зависит от чувствительности методики; при высокой чувствительности теста он обычно очень мал (порядка $<1\%$), но нельзя полностью исключить риск из‑за генных делеций, мозаицизма или редких вариантов.
- Если у ребёнка нет двух подтверждённых причинных вариантов: оценка риска требует индивидуальной дообследования (см. п.4); в отдельных случаях риск повторного рождения больного близок к нулю, в других — остаётся существенным.
6) Репродуктивные опции при подтверждённом риске
- Пренатальная диагностика: хорионическая биопсия $10$–$13$ недель (CVS) или амниоцентез после $15$ недель с молекулярной проверкой известных семейных вариантов.
- Предимплантационная генетическая диагностика (PGT‑M) при ЭКО — если известны семейные патогенные варианты.
- Использование донорских гамет или усыновление.
- Генетическое консультирование для объяснения рисков и возможностей.
7) Дополнительные меры
- Каскадное тестирование родственников при подтверждённом носительстве.
- Подробная оценка семейной истории и возможной консanguinity.
- Сопровождение клиническим генетиком/генетическим консультантом для интерпретации результатов и расчёта остаточного риска с учётом частот аллелей и чувствительности тестов.
Резюме (цифры для быстрого восприятия):
- При подтверждённом носительстве обоих родителей: риск поражения следующего ребёнка = $\frac{1}{4}$ ($25\%$).
- При отрицательных родительских тестах: остаточный риск зависит от чувствительности метода и возможного мозаицизма, обычно \<$1\%$ при полнотом охвата; точная оценка — после дополнительных исследований.
При необходимости могу предложить конкретную последовательность тестов для определённого заболевания/гена или пример расчёта остаточного риска с учётом чувствительности конкретной методики.