Кратко и по существу.
Механизмы, обеспечивающие точность репликации и репарации ДНК
- Специфичность нуклеотидного дополнения полимеразой (физико‑химическая селективность) — исходная точность: ошибка примерно $\sim 10^{-5}$ ошибок на основание при вводе нуклеотида.
- 3'→5' экзо‑ иононуклеазная «доказательная» (proofreading) активность ДНК‑полимераз — удаление неправильно встроенного нуклеотида в процессе репликации, снижает ошибку до порядка $\sim 10^{-7}$.
- Система исправления несовпадений (MMR, mismatch repair) — распознаёт и заменяет ошибочные пары после репликации, снижая суммарную частоту ошибок до порядка $\sim 10^{-9}$–$\sim 10^{-10}$ на основание.
- Репарация одиночных оснований (BER), нуклеотидная эксцизионная репарация (NER) — исправляют химически модифицированные основания и аддукты (например, от окисления или ультрафиолета).
- Репарация двухцепочечных разрывов: гомологичная рекомбинация (HR) — точная, и негомологичное сращивание концов (NHEJ) — менее точное; важны для сохранения структурной целостности генома.
- Транскрипционно‑зависимая репарация, системы контроля клеточного цикла и апоптоз — удаляют клетки с неустранимыми повреждениями.
- «Обходная» ДНК‑полимераза (TLS) — позволяет репликации проходить через повреждённые участки, но это ошибка‑вносящий процесс.
Качественный итог: базовая селекция → proofreading → MMR даёт поэтапное уменьшение частоты ошибок от $\sim 10^{-5}$ до $\sim 10^{-9}$–$\sim 10^{-10}$ на основание.
Последствия значительного снижения этих механизмов на протяжении нескольких поколений
- Рост скорости накопления наследственных мутаций (увеличение геномной скорости мутаций $U$). Прямая формула влияния на среднюю приспособленность при множественных независимых вредных мутациях: $\bar{w}\approx e^{-U}$. Генетическая нагрузка: $L=1-e^{-U}$.
- Увеличение частоты наследственных заболеваний и врождённых аномалий в популяции; у отдельного организма — повышенный риск соматических опухолей (например, дефекты MMR связаны с наследственным раком толстой кишки, дефекты полимераз — «гипермутация» в опухолях).
- Снижение средневековой и индивидуальной приспособленности, снижение выживаемости и фертильности; если $U$ становится сравнимым с единицей, $\bar{w}$ резко падает.
- Для малых популяций — ускоренное накопление депонируемых (дегенеративных) мутаций (Мюллеровская трещина, Muller's ratchet) и повышенный риск вымирания.
- Сниженная эффективность отбора при большом числе вредных мутаций → рост генетической нагрузки, уменьшение эффективного размера популяции $N_e$ и уменьшение адаптивного потенциала. Важно: в больших половых популяциях рекомбинация смягчает эффект, в клональных/малых — эффекты сильнее.
- Эволюционная дилемма: более высокий темп мутаций увеличивает генетическое разнообразие (потенциал для адаптации), но вероятность того, что полезные мутации компенсируют поток вредных, крайне мала; в большинстве сценариев чисто негативный баланс.
- Социально‑медицинские последствия: рост заболеваемости, бремя здравоохранения, возможное снижение продолжительности жизни и репродуктивного успеха в популяции.
Конкретные иллюстрации
- Дефекты MMR приводят к микросателлитной нестабильности и многократно повышенной частоте соматических мутаций (гипермутагенный фенотип) — высокая склонность к опухолям.
- Мутации в «proofreading» доменах полимераз (POLE/POLD1) дают гипермутагенный профиль и наследственную предрасположенность к раку.
Краткий вывод
Системы селекции нуклеотидов, proofreading и последующий MMR совместно обеспечивают очень низкую частоту ошибок. Существенное ослабление этих механизмов ведёт к резкому росту мутационного бремени, падению средней приспособленности, росту наследственных болезней и рака, а в малых популяциях — к риску накопления вредных мутаций и возможному вымиранию (Muller's ratchet).