Эпигенетическая наследственность — передача устойчивых изменений в уровне экспрессии генов от родителей к потомству без изменения нуклеотидной последовательности; опирается на стабильные, но обратимые химические модификации ДНК и хроматина и на малые РНК. Общая схема: воздействие на родителя → изменение эпигенетического состояния в половых клетках → частичное (или полное) сохранение этого состояния через этапы репрограммирования → изменение транскрипции в эмбрионе → фенотипическое изменение у потомства.
1) Метилирование ДНК
- Механизм: метиловые группы добавляются в цитозины (в основном CpG) ферментами de novo (DNMT3A/3B) и поддерживаются при репликации DNMT1; обратное — активное/пасcивное деметилирование (TET-ферменты и др.).
- Как влияет: метилирование промоторов и энхансеров обычно подавляет транскрипцию; изменение метилирования в зародышевых клетках или в контрольных регионах импринтинга меняет уровень экспрессии ключевых генов развития/метаболизма.
- Почему передаётся: хотя в зиготе и в примордиальных зародышевых клетках проходит глобальная репрограмировка метилирования, некоторые участки (импринтные контролирующие локусы, ретротранспозоны, участки, защищённые белками) избегают удаления и сохраняют метилирование.
- Пример: алель Agouti viable yellow (Avy) у мышей — метилирование связанного с ретротранспозоном участка определяет окраску шерсти и склонность к ожирению; кормление сук с метилдонорным рационом увеличивает метилирование у потомства и изменяет фенотип. В человеческих данных — изменения метилирования импринтинговых генов (например, IGF2) после голодания матери ассоциируются с изменением роста/метаболизма у потомства.
2) Модификации гистонов и структура хроматина
- Механизм: посттрансляционные метки на хвостах гистонов (например, H3K4me3 — активирующая, H3K27me3/H3K9me3 — репрессирующие), а также замена вариантов гистонов и уровень упаковки влияют на доступность ДНК для транскрипции. Ферменты: HAT/HDAC, HMT/HDM и "ридеры", которые узнают метки и рекрутируют дополнительные факторы.
- Как влияет: изменение профиля гистоновых меток в сперматозоидах или ооцитах может задавать предрасположенность к активации/репрессии генов в раннем эмбрионе.
- Почему передаётся: хотя в сперме большая часть гистонов заменяется протаминами, небольшая доля нуклеосом удерживается в важнейших регуляторных регионах; эти удержанные нуклеосомы с модификациями могут передать информацию в зиготу.
- Примеры: в моделях нематод (C. elegans) и мышей манипуляции уровнями репрессивных меток (H3K9me/H3K27me) приводят к многопоколенной передаче состояния молчания генов; у мышей стресс или диета родителей изменяют профиль гистоновых меток в сперме и связаны с изменениями метаболизма и поведения у потомков.
3) Малые РНК (miRNA, piRNA, tRF и др.)
- Механизм: малые некодирующие РНК влияют на стабильность и трансляцию целевых мРНК и могут опосредованно рекрутировать комплексы модификации хроматина. В сперме малые РНК могут паковаться в везикулы (эпидидимосомы) во время транспорта и доставляться в яйцеклетку при оплодотворении.
- Как влияет: изменённый комплект малых РНК в сперме у отцов после стресса или изменения диеты способен менять профиль экспрессии в раннем эмбрионе и приводить к устойчивым физиологическим эффектам у потомства.
- Примеры: у грызунов введение сперматозоидных малых РНК от отцов, подвергшихся стрессу или высокожировому питанию, в зиготы воспроизводит у эмбрионов/потомства соответствующие поведенческие или метаболические изменения; в C. elegans малые РНК обеспечивают передачу иммунного ответа и генной регуляции через поколения.
Пропуск репрограммирования и устойчивость эффекта
- Для наследования необходимо, чтобы эпигенетическое изменение либо само выстояло сквозь волны деметилирования и ремоделирования хроматина, либо чтобы оно задавало цепочку реакций (например, малые РНК рекрутируют метилтрансферазы), которая восстанавливает состояние в последующих поколениях.
- Продолжительность и надёжность передачи варьируют: некоторые эффекты временные (первое потомство), другие могут сохраняться через несколько поколений, но в естественных популяциях масштабной устойчивой передачи эпигенетических состояний — предмет активного исследования.
Кратко: изменения метилирования ДНК, модификаций гистонов и состава малых РНК в половых клетках или в раннем эмбрионе могут изменить регуляцию генов у потомства без изменения последовательности ДНК, если эти эпигенетические сигналы либо переживают репрограммирование, либо инициируют восстановление «нового» состояния у эмбриона.