Вкратце и по сути — разделю ответ по аспектам: метаболизм, сигнальная трансдукция, апоптоз и адаптивные изменения при хронической дисфункции.
Метаболизм
- Снижение синтеза АТФ: при нарушениях ОФФ падает продукция АТФ; для гликолиза/ОФФ характерно сравнение выхода: глюкоза даёт примерно $\sim 2$ АТФ в гликолизе и в сумме с полноценным ОФФ ≈ $30\text{–}34$ АТФ на молекулу глюкозы. Формула суммарного баланса можно писать как ${\text{C}}_6{\text{H}}_{12}{\text{O}}_6+6{\text{O}}_2\to 6{\text{CO}}_2+6{\text{H}}_2\text{O}+\sim 30\text{–}34\text{ATP}$.
- Изменение редокс-состояния: накопление восстановленных носителей — повышение соотношения $\text{NADH}/{\text{NAD}}^{+}$, что тормозит деяния ТКЦ (изоэнзимные дегидрогеназы) и влияет на метаболические ветви (напр., уменьшение окисления пирувата, рост восстановительной деградации).
- Переключение на анаэробный метаболизм: повышение гликолиза и лактатогенеза (увеличение продукции лактата), повышенный поток через пентозофосфатный путь для NADPH.
- Обходные пути и субстратная перестройка: усиление глутаминолиза, редуктивная карбоксилизация цитратсинтазой при избытке $\text{NADH}$/низком $\Delta {\psi }_m$; снижение активности Fe–S-зависимых ферментов и деградация некоторых метаболических путей.
- Энергетический дебет: при потере мембранного потенциала $\Delta {\psi }_m$ АТФ-синтаза может работать в обратном направлении (гидролиз АТФ), что усугубляет дефицит АТФ: $\text{ATP}+{\text{H}}_2\text{O}\to \text{ADP}+P_i$.
Сигнальная трансдукция
- ROS как сигнальные молекулы: при нарушении ЭТЦ растёт образование реактивных форм кислорода (особенно супероксид в комплексе I и III). ROS активируют транскрипционные факторы (NF-κB, Nrf2, HIF‑1α при псевдогипоксии), MAPK/JNK пути, вызывая воспалительную и стрессовую адаптацию.
- Метаболиты как сигналы: изменение ${\text{NAD}}^{+}/\text{NADH}$ влияет на активность сиртуинов (SIRT), ацетилирование хроматина и метаболическую регуляцию; накопление сукцината или фумарата ингибирует α‑KG‑зависимые деметилазы → эпигенетические изменения и стабилизация HIF‑1α.
- Кальциевый гомеостаз: падение $\Delta {\psi }_m$ снижает буферную способность митохондрий → повышение цитозольного Ca${}^{2+}$ и активация Ca‑зависимых сигнальных каскадов (кальцинейрин, CaMK).
- UPRmt и митохондриальный стресс: накопление неправильно сложенных белков активирует митохондриальный UPR (управляемая транскрипция для шаперонов и протеаз).
Апоптоз и склонность к нему
- Механизмы активации: сильное снижение $\Delta {\psi }_m$ и открытие эффузионного порта пермеабильности митохондриальной мембраны (mPTP) → высвобождение цитохрома c, Smac/DIABLO, AIF → активация каспазного каскада и апоптоза.
- Роль ROS и JNK: ROS и активированные киназы (JNK) фосфорилируют белки семейства Bcl‑2, смещая баланс в сторону проапоптотических (Bax/Bak).
- Зависимость от степени дисфункции: умеренная хроническая дисфункция может снизить чувствительность к апоптозу (за счёт адаптаций: повышенный антиапоптотический Bcl‑2, митофагия), тогда как острая или тяжёлая дисфункция усиливает проапоптотические сигналы.
Адаптивные изменения при хронической дисфункции митохондрий
- Метаболическая репрограммирование: устойчивый сдвиг к гликолизу (эмпирически — «варбургоподобный» тип), повышенная зависимость от глутамина и других альтернативных субстратов.
- Активация AMPK и снижение mTOR: повышение соотношения AMP/ATP активирует AMPK ($\text{AMPK}$ стимулирует катаболизм и автографию), подавление mTOR снижает синтез белка и рост.
- Усиление митофагии (PINK1/Parkin) и общая аутофагия для удаления дефектных митохондрий; при нарушении этой системы накопление повреждённых митохондрий усиливает патологию.
- Регуляция биогенеза митохондрий: повышение или попытки компенсации через PGC‑1α/NRF1/TFAM; успех зависит от тяжести повреждения и доступности функционирующих митохондрий.
- Антиоксидантная адаптация: индукция Nrf2‑опосредованной экспрессии антиоксидантных ферментов (SOD2, глутатионпероксидаза) и повышение NADPH‑потока.
- Генетическая и эпигенетическая эволюция: накопление мутаций mtDNA, сдвиги гетероплазмии; эпигенетические изменения ядерной ДНК из‑за изменённых метаболитов (ацетил‑CoA, α‑KG, NAD+), что меняет экспрессию генов метаболизма и стресса.
- Физиологические исходы: в некоторых тканях — переход к выживанию и пролиферации (опухолевая трансформация), в других — снижение функции, атрофия и гибель клеток.
Краткое резюме
- Нарушение ОФФ вызывает дефицит АТФ, изменение редокс‑баланса, повышенный ROS, нарушение Ca${}^{2+}$‑гомеостаза — это глобально меняет метаболизм и сигнальные пути и может либо повысить, либо понизить восприимчивость к апоптозу в зависимости от степени и длительности повреждения. При хронической дисфункции клетка пытается компенсировать (метаболический репрограммирование, митофагия, антиоксидантные и биогенетические ответы), но эти адаптации могут привести к устойчивым патологическим состояниям (динамика гетероплазмии, эпигенетические сдвиги, повышенная воспалительность).