Кратко — что нарушается, как это влияет на энергию и какие тесты делать.
Что нарушается (клеточно-молекулярно)
- Ген POLG кодирует катализирующую субъединицу митохондриальной ДНК‑полимеразы γ, отвечающей за репликацию и ремонт mtDNA. Мутации приводят к дефекту репликации/ремонта → накопление множественных делеций, точечных мутаций или деплетации mtDNA.
- В результате снижается синтез митохондриальных РНК и 13 белков, кодируемых mtDNA, что нарушает сборку комплексов дыхательной цепи и поддержание мембранного потенциала митохондрий.
- Последствия для клетки: нарушение окислительного фосфорилирования, повышение окислительного стресса, мито‑дисфункция, апоптоз/дегенерация особенно энергозависимых тканей (мышцы, периферические нервы, мозг).
Влияние на энергетический обмен
- Снижение продукции АТФ через ОФ → компенсаторный рост гликолиза и накопление лактата.
- Нарушается перенос электронов в дыхательной цепи (часто заметно в комплексах, имеющих mtDNA‑субъединицы), падает ∆ψm и скорость окислительного фосфорилирования → недостаток энергии в мышцах и нервах.
- Биохимические проявления: повышение лактата и альанина, увеличение соотношения лактат/пируват (характерно для мито‑дефектов).
Рекомендуемые лабораторно‑инструментальные тесты (и что они покажут)
- Молекулярная генетика: секвенирование POLG (целый ген или панель) — подтверждение причинной мутации.
- Анализ mtDNA: количественный PCR для определения числа копий mtDNA (деплетация), длинно‑дистанционный PCR/NGS для выявления множественных делеций.
- Биопсия скелетной мышцы: гистология (Gomori trichrome) — «ragged‑red fibers», COX‑окраска — COX‑негативные волокна; электронная микроскопия — абнормальные митохондрии.
- Ферментные тесты дыхательной цепи в ткани (мышце или митохондриях фибробластов) — снижение активности комплексов I, III и/или IV (зависимо от мутации).
- Общеклинические биохимические тесты: сывороточный/плазменный лактат и пируват (обычно повышен лактат и увеличено соотношение L/P; ориентировочно $L/P>20$ при выраженных ОФ‑дефектах), альанин; креатинкиназа может быть слегка повышена.
- Нейрофизиология: EMG и исследования проводимости нервов — подтверждение нейропатии (аксональный тип).
- Дополнительно: культивирование фибробластов с функциональными тестами ОФ (окислительное потребление кислорода), 31P‑MRS — снижение скорости ресинтеза АТФ.
Как подтверждать диагноз практически
- Комбинация: патологическая или вероятно патогенная мутация в POLG + поддерживающие признаки (деплетация/делеции mtDNA или характерные изменения в мышце и снижение активности дыхательной цепи) обычно достаточна для постановки диагноза.
Если нужно, могу предложить конкретный набор тестов для вашей клиники или пояснить, какие результаты ожидаются при типичных фенотипах POLG (PEO, ataxia‑neuropathy, Alpers).