Кратко — последовательность и механизмы, ведущие к дисфункции HPA при хроническом стрессе, и их влияние на иммунитет и метаболизм.
1) Основной каскад и петли обратной связи
- Базовая схема: $\text{PVN (CRH, AVP)}\stackrel{+}{}\text{аденогипофиз (ACTH)}\stackrel{+}{}\text{надпочечники (кортизол/кортикостерон)}$.
- Длинная отрицательная обратная связь: $\text{GC}\stackrel{-}{}\{\text{CRH},\text{ACTH}\}$ через GR/MR в гипоталамусе, гипофизе и гиппокампе.
- Короткие и ультракороткие петли: ACTH и CRH могут модулировать собственную секрецию локально; SCN задаёт циркадный ритм HPA.
- Нейроэндокринные взаимодействия: симпато-адреналовая система (SAM) выделяет катехоламины (адреналин/норадреналин) — дополнительная активация и модуляция иммунных клеток через $\beta$-адренорецепторы.
2) Как хронический стресс нарушает регуляцию
- Постоянная стимуляция CRH/AVP → устойчивый рост секреции ACTH и кортикостерона; хронический ACTH → гипертрофия коры надпочечников и повышенный базальный уровень кортикоидов, но снижение пиковой реактивности на острые стимулы.
- Ресет/ослабление отрицательной обратной связи через: снижение плотности GR (ген NR3C1), повышение ко-шаперонов (например, FKBP5), эпигенетические модификации промоторов GR/CRH, и дегенерацию структур, дающих тормозящий эффект (гиппокамп).
- Воспалительные сигналы ($\text{IL-1}\beta ,\text{IL-6},\text{TNF-}\alpha$) стимулируют CRH/ACTH — порочный круг при GC-резистентности.
3) Молекулярные механизмы (коротко)
- Нормально: $\text{GC}+\text{GR}\stackrel{\text{ядерно}}{}$ транскрипционная супрессия провоспалительных генов (транстрипресия NF-$\kappa$B/AP-1).
- При хроническом стрессе: снижение чувствительности GR (↓GR, ↑FKBP5, посттрансляционные изменения) → уменьшение трансрепрессии NF-$\kappa$B → рост экспрессии цитокинов несмотря на высокий уровень GC.
4) Влияние на иммунную систему
- Парадокс: одновременно признаки иммунодепрессии и низкоинтенсивного системного воспаления.
- Последствия:
- Повышение провоспалительных цитокинов ($\text{IL-6},\text{TNF-}\alpha ,\text{IL-1}\beta$) из-за GC-резистентности.
- Сдвиги клеточного состава: ↑нейтрофилов, ↓лимфоцитов (↑NLR), снижение пролиферации Т-клеток, атрофия тимуса, снижение реакции на вакцины/инфекции.
- Нарушение макрофагальной/микроглиальной функции, мобилизация моноцитов из костного мозга (адренергическая стимуляция через $\beta$-AR).
5) Влияние на метаболизм
- Глюкозный обмен: ↑глюконеогенез, ↓чувствительность к инсулину → гипергликемия и инсулинорезистентность.
- Липидный обмен: ↑липолиз периферически, но ↑накопление жира в висцеральной области (центральное ожирение), ↑ТГ, нарушение ЛПНП/ЛПВП.
- Белковый обмен: катаболизм мышц ( ↑протеолиз ), потеря мышечной массы; остеокластическая активация → потеря костной массы.
- Гормональные взаимодействия: супрессия HPT и HPG (↓тиреоидных и половых гормонов), изменения аппетита через NPY/AgRP и лептин/инсулин-резистентность.
- Нарушение митохондриальной функции и ↑оксидативный стресс, что усиливает метаболические сбои.
6) Клинические/экспериментальные маркеры у грызунов
- Повышенный базальный кортикостерон, адренализация (гипертрофия надпочечников), снижение пиков реакции на стресс.
- Снижение экспрессии GR в гиппокампе/гипоталамусе, ↑FKBP5, изменения метилирования NR3C1.
- Увеличение уровней $\text{IL-6},\text{TNF-}\alpha$, сдвиг лейкоцитарных популяций, иммунные нарушения.
- Метаболические признаки: гипергликемия, инсулинорезистентность, увеличение висцерального жира, мышечная атрофия.
Краткое заключение: хроническая активация HPA вызывает изменения в регуляторных петлях (↓эффективности отрицательной обратной связи через GR, эпигенетика, нейродегенерация), что приводит к устойчивой дисрегуляции кортикоидов; это даёт одновременно иммунную дисфункцию — сочетание системного низкосигнального воспаления и иммунодефицита — и широкие метаболические нарушения (инсулинорезистентность, центральное ожирение, катаболизм).