Кратко и по сути.
1) Молекулярные пути запуска аутофагии при голодании
- Сенсор уровня энергии: при снижении энергетического статуса активируется AMPK, который фосфорилирует и активирует аутофагический инициирующий комплекс ULK (ULK1 и партнёры), и одновременно ингибирует mTORC1.
- mTORC1: при наличии нутриентов mTORC1 репресирует аутофагию (фосфорилирует ULK и TFEB). При голоде mTORC1 ингибируется — ULK активируется, TFEB дефосфорилируется и транслоцируется в ядро, повышая транскрипцию генов аутофагии и лизосом.
- Инициирование и формирование аутофагосомы: активированный ULK рекрутирует комплекс Beclin‑1/VPS34 (фосфатидилинозитол‑3‑киназа класса три) → генерация PI(3)P на мембранах → привлечение WIPI/ATG белков. Скопление комплексов ATG (ATG12–ATG5–ATG16L и система LC3) обеспечивает удлинение мембраны и формирование замкнутой аутофагосомы.
- Липидирование LC3 (LC3‑I → LC3‑II) — маркер созревшей аутофагосомы; последующее слияние с лизосомой и деградация содержимого.
- Селективные пути: митофагия (PINK1/Parkin-медиированная), аграфагия (рецепторы p62/SQSTM1, NBR1), шаперон-медииированная аутофагия — обеспечивают выборочную деградацию повреждённых митохондрий, агрегатов белка и т.д.
2) Роль аутофагии в поддержании гомеостаза
- Ресайклинг нутриентов: при голоде аутофагия обеспечивает поступление аминокислот, липидов и энергии путём деградации внутриклеточного материала.
- Качество контроля: удаление повреждённых органелл (митохондрий), разрушение белковых агрегатов, поддержание протеостаза.
- Поддержка функции нейронов: удаление повреждённых митохондрий и синаптических компонентов, регуляция рецепторов и митотранспорта — важно для долговременной выживаемости нейронов.
3) Последствия дисрегуляции для нейродегенеративных заболеваний
- Недостаточная аутофагия → накопление токсичных белковых агрегатов (например, мутантный huntingtin, α‑synuclein, Aβ/τау), нарушенный митохондриальный контроль → повышение окислительного стресса, энергетический дефицит, воспаление и синаптическая дисфункция. Это способствует патогенезу Болезни Паркинсона, Альцгеймера, Хантингтона и др.
- Нарушения конкретных путей: дефекты митофагии (PINK1/Parkin) связаны с наследственными формами Паркинсона; снижение активности Beclin‑1/TFEB или лизосомные дисфункции приводят к сниженной деградации агрегатов.
- Избыточная или неконтролируемая аутофагия может способствовать утрате клеточных компонентов и в некоторых контекстах — клеточной смерти, но в нейродегенерации обычно критична именно недостаточность деградации.
- Лизосомные заболевания и снижение функции TFEB/лизосом также усугубляют нейродегенерацию через накопление субстратов.
Краткий вывод: при голодании аутофагию запускают AMPK‑активация и mTORC1‑ингибирование, далее ULK → Beclin‑VPS34 → ATG/LC3‑механизмы формируют аутофагосомы; это обеспечивает ресайклинг и контроль качества, критичные для нейронального гомеостаза. Дисфункция этих путей приводит к накоплению агрегатов, митохондриальной дисфункции и способствует нейродегенерации.