Кратко и по существу — механизм, роль и ожидаемые фенотипы при мутациях.
Молекулярные механизмы транспорта по микротрубочкам
- Полярность МТ: убывающий (минус) конец обычно ориентирован к центру клетки, растущий (плюс) конец — к периферии; это определяет направление движения моторов.
- Базовая кинетика шага: большинство поршневых моторных белков делают дискретные шаги ~$8\text{nm}$ (длина тубулинового димера). Для многих кинезинов справедливо приближение $1\text{ATP}/\text{шаг}$.
- Пример: шаг кинезина-1 $\approx 8\text{nm}$, $1\text{ATP}/\text{шаг}$.
- Кинезины (классы KIF): как правило движутся к «плюс» концу (антероградный транспорт в аксоне). Механизм: двухголовый кинезин чередует связи головок с МТ; при связывании АТФ происходит «докинг» шейного (neck‑linker), что приводит к шагу (перенос тяжести и продвижение).
- Процессивность достигается кооперацией головок и высоким duty‑ratio у некоторых кинезинов.
- Многие кинезины регулируются автоинhibицией, адапторами (лёгкие цепи, KLC) и фосфорилированием.
- Динезины (цитоплазматический dynein): большой AAA+‑ATPазный комплекс; двуядерный мотор, движется к «минус» концу (ретроградный транспорт). Механизм: гидролиз АТФ в AAA‑домах вызывает изгиб «линкера» и силовой ход; для стабильной процессивности требует комплекта dynactin + специфических адапторов (BICD2, Hook, Lis1, Ndel1).
- Lis1/NudE регулируют прикрепление и продолжительность контакта с МТ, dynactin увеличивает процессивность и связывание с грузом.
- Количественные параметры (приближённо): шаг кинезина $\approx 8\text{nm}$, stall‑force кинезина $\sim 5-7\text{pN}$; динезин — переменный шаг и stall‑force в диапазоне $\sim 1-7\text{pN}$ в зависимости от соста́ва комплекса.
- Координация и регулирование: «tug‑of‑war» между плюс‑ и минус‑движущими моторами; регуляция через адапторы, киназы/фосфатазы, локализацию МТ‑плюсов и локальные сигнальные молекулы. В митозе — ролями в сборке шпинделя, перемещении хромосом, позиционировании центриолей.
Роль кинезинов и динезинов по функциям
- Кинезины: антероградная доставка везикул (синаптические везикулы, эндоплазматические/секреторные грузы), перенос митохондрий к периферии, митотические функции (некоторые семейства), регуляция длины и динамики микротрубочек.
- Динезины: ретроградный транспорт везикул и органелл (эндосомы, аутофагосомы), возврат трофических сигналов/рецепторов в тело клетки, позиционирование Голджи и центросомы, функции в митозе (смещение хромосом, фокусировка полюсов), внутриклеточный транспорт в ресничках/жгутиках (аксонемальные динезины — отдельный класс).
Ожидаемые фенотипы при мутациях (клеточные и организмные)
- Общие клеточные эффекты:
- Снижение подвижности и скорости транспорта органелл/везикул; накопление грузов в периферии или у центра в зависимости от того, какой мотор поражён.
- Дисперсия или фрагментация Голджи, нарушение ретроградного трафика эндосом, дефекты аутофагии (накопление аутолизосом).
- Неправильное позиционирование митотического шпинделя, хромосомные аномалии, нарушения цитокинеза.
- В нейронах: аксональные «свистки» / утолщения из‑за накопления везикул, снижение транспорта митохондрий, потеря синаптической функции.
- Конкретные примеры и заболевания:
- KIF5 (кинезин‑1) мутации → периферическая нейропатия, Charcot‑Marie‑Tooth‑подобные симптомы, спастическая параплегия; клеточно — дефект антероградного транспортa, синаптическая деградация.
- KIF1A мутации → спастическая параплегия/интеллектуальная недостаточность/атаксия; потеря транспорта синаптических везикул и ранних эндосом.
- DYNC1H1 (цитоплазматический динезин) мутации → моторные нейродегенерации, спинальные мышечные атрофии, лисенцефалия (влияние на миграцию нейронов); клеточно — нарушение ретроградного транспорта, накопление аутофагосом и дефекты позиционирования ядра/органелл.
- DCTN1 (dynactin, p150Glued) мутации → нейродегенерация, Perry syndrome, дефекты в ретроградном трафике.
- LIS1 (PAFAH1B1) и NDEL1 — регуляторы динезина: мутации приводят к тяжелым нарушениями миграции нейронов (лисенцефалия), дефектам митоза.
- Аксонемальные динезины → первичная цилиарная/ресничная дискинезия: респираторные инфекции, бесплодие, situs inversus.
- Фенотипы зависят от степени утраты функции: гипоморфные варианты — частичные нарушения транспорта и поздняя нейродегенерация; нулевые мутации — часто эмбриональная летальность или тяжёлые нейроразвитийные дефекты.
Короткий вывод
- Кинезины и динезины обеспечивают направленный ATP‑зависимый транспорт по полярным микротрубочкам: кинезины в основном к «плюсу», динезины к «минусу».
- Их работа зависит от димеризации/адапторов (кинезины) и сложных регуляторных комплексов (динезин+dynactin+Lis1).
- Мутации дают характерные клеточные проявления (накопление грузов, дефекты митоза) и клинические синдромы — главным образом нейродегенеративные и нейроразвивающие расстройства, а также заболевания, связанные с нарушением функции ресничек/жгутиков.