Коротко: мутация в молекуле митохондриальной ДНК (мтДНК) приводит к одновременному сосуществованию мутантных и нормальных копий в одной клетке — это и есть гетероплазмия. Дальнейшее распределение этих копий при делении клеток и в процессе овогенеза, а также селекция и клониальное расширение мутантных молекул определяют, в каких тканях и насколько выражено заболевание.
Как это происходит (ключевые механизмы):
- Множественные копии мтДНК: в каждой митохондрии и клетке сотни–тысячи копий; одна спонтанная мутация дает только часть копий мутантными → гетероплазмия.
- Материнская «бутылочное горло» (oogenic bottleneck): при образовании яйцеклеток эффективное число наследуемых мтДНК невелико $N_e$, поэтому доля мутантных копий потомков резко флуктурирует. Приближённая дисперсия доли $m$:
$$\mathrm{Var}(m)\approx \frac{m(1-m)}{N_e}.$$ Это даёт широкую вариабельность гетероплазмии между детьми.
- Митотическая сегрегация и рандомное распределение: при делении соматических клеток митохондрии/мтДНК распределяются стохастически, что ведёт к клонической мозаичности между клетками и тканями.
- Репликативные преимущества/недостатки и селекция: некоторые мутантные молекулы могут реплицироваться быстрее или хуже; митофагия может отбирать функционально дефектные митохондрии, изменяя состав.
- Соматическая экспансия с возрастом: накопление и клонирование мутаций в постмитотических тканях (мышцы, нерв) повышает гетероплазмию локально.
Как это влияет на проявление заболеваний:
- Пороговый эффект: клиническая дисфункция появляется, когда доля мутантной мтДНК $m$ превышает тканеспецифический порог $T$. Условие проявления:
$$\text{болезнь проявляется если}m>T.$$ Значение $T$ зависит от мутации и ткани (типично $\sim 60\%–90\%$, но может быть ниже/выше).
- Тканевая чувствительность: ткани с высоким энергетическим спросом (мозг, скелетные/сердечные мышцы, поджелудочная) имеют более низкий функциональный запас и часто более низкий эффективный порог, поэтому симптомы чаще и тяжелее именно там.
- Клеточный пул и регенерация: в быстро делящихся тканях случайная сегрегация может приводить к быстрому изменению гетероплазмии; в постмитотических тканях клональное расширение приводит к стабильным участкам с высокой долей мутаций (мозаицизм).
- Клиническая вариабельность: из-за вышеописанных механизмов у разных людей и даже у разных тканей одного человека один и тот же мутантный аллель даёт разную степень выраженности, пенетрантность и возраст манифестации болезни (пример: MELAS, LHON).
Итог: мутация в мтДНК создаёт смешанный популяционный состав молекул (гетероплазмию); стохастическая передача (бутылочное горло, митотическая сегрегация), селекция и тканеспецифические пороги приводят к непостоянному распределению мутантов по тканям и, как следствие, к вариабельности клинических проявлений.