Кратко — последовательность молекулярных событий и типичные ошибки.
Молекулярные механизмы (основные этапы)
- Инициация разрывов: фермент Spo11 каталитически формирует одноцепочечные двойные разрывы ДНК (DSB) в профазе I мейоза. Число DSB в млекопитающих: порядка $\sim 200\text{–}300$, из которых в итоге образуется меньше кроссоверов ($\sim 20\text{–}40$ на мейоз у человека/мыши).
- Ресекционирование концов: 5'-концы отрезаются, остаются 3'-одноцепочечные хвосты, пригодные для инвазии.
- Стревня инвазия и матричное синтезирование: белки рекомбинации RAD51 и DMC1 опосредуют образование D-loop (одноцепочечная инвазия в гомологичный хроматид) и последующую репликацию/синтез ДНК.
- Пути разрешения: либо SDSA (synthesis-dependent strand annealing) — нет кроссовера; либо формирование двухцепочечных Холлидаевских соединений (dHJ) и их разрешение в кроссоверы или некроссоверы. Важны куйсовые белки: MSH4/MSH5 (стабилизация промежуточных структур), MLH1/MLH3 (посредники кроссоверов), резолвазы (GEN1, MUS81-EME1).
- Контроль и локализация: PRDM9 задаёт горячие точки рекомбинации у многих млекопитающих, синаптонемальный комплекс и контроль перекрестков (assurance, interference) обеспечивают ≥1 кроссовера на пару гомологов и их распределение.
Как ошибки ведут к заболеваниям (механизмы и примеры)
- Недостаток кроссоверов или их неправильное распределение → неспайка гомологов и несепарация (недисъюнкция) → анеуплоидии (например, трисомия $21$ — синдром Дауна; также моносомия $X$ — синдром Тернера; клайнфельтеровский синдром $47,XXY$). Материнская мейозная несепарация в профазе I/II — частая причина.
- Неправильное разрешение dHJ или разрыв между несоответствующими участками (неконсервативная рекомбинация) → делеции/дупликации/транслокации. Примеры NAHR (non-allelic homologous recombination) между повторами: делеция $22q11.2$ — синдром ДиДжордж, делеция $7q11.23$ — синдром Уильямса, дупликация PMP22 — Charcot–Marie–Tooth тип $1A$.
- Генетическая конверсия и потеря гетерозиготности: при неравной рекомбинации или смещённой конверсии могут замещаться аллели, что меняет функцию гена (мутации рецессивного/доминирующего характера).
- Нерасщепление и нестабильность повторов/хромосомных разрывов → хромосомные реаранжировки, которые могут привести к бесплодию, выкидышам или наследственным синдромам.
- Повреждения и дефекты белков рекомбинации (SPO11, DMC1, RAD51, MSH4/MSH5, MLH1/MLH3 и др.) приводят к нарушению репарации DSB: апоптоз гаметного ряда, слабая фертильность или повышенная частота анеуплоидий.
- Сбой в таргетировании горячих точек (дефекты PRDM9) может сместить разрывы в функциональные элементы (промоторы), увеличивая вероятность мутаций или рекомбинационно-индукцированных реаранжировок.
Клиническая значимость и вывод
- Правильная рекомбинация необходима для генетической разнообразности и корректного разделения хромосом; её нарушение приводит к анеуплоидиям, структурным хромосомным аномалиям, генным делециям/дупликациям и бесплодию.
- Конкретные болезни зависят от типа ошибки: недисъюнкция → анеуплоидии (трисомии/моносомии), NAHR/неправильное разрешение → делеции/дупликации/транслокации, дефекты репарационных белков → инфертильность и повышенный риск хромосомных аномалий.