Кратко — «псевдорепликация» ядра без цитокинеза обычно возникает либо потому, что ДНК повторно реплицируется в одной клетке (endoreplication/re‑replication), либо потому, что клетка прошла/срубила митоз без деления (mitotic slippage / abortive mitosis), либо потому, что механизма цитокинеза не сработали. Ниже — возможные молекулярные дефекты и регуляторные сбои с кратким механизмом.
1) Сбой контроля лицензирования репликации (вызывает re‑replication / endoreduplication)
- Избыточная активность комплекса CyclinE–CDK2 или недостаток ингибитора geminin (↓Geminin) → повторный пуск репликации в фазе $G_1/S$.
- Дефекты деградации CDT1/CDC6 (ошибки CRL4(Cdt2), SCF^Skp2) → устойчивое наличие факторов лицензирования.
- Поражения ATR/Chk1 и DNA damage response (↓ATR/Chk1) → потеря репликативного контроля и разрешение re‑initiation.
Манифест: клеточное содержимое меняется $2N\to 4N$ или $>2N$.
2) Mitotic slippage / abortive митоз (всё реплицировано, но клетка выходит из митоза без деления)
- Неправильная регуляция APC/C (недостаточная активация APC/C^Cdc20 или преждевременная деградация Cyclin B) → некорректный переход через метафазу/анафазу и выход из митоза без цитокинеза.
- Ослабление SAC (spindle assembly checkpoint; Mad1/Mad2, BubR1) → хромосомный контроль не сдерживает выход; при длительном аресте возможен слippage.
- Поражение separase/cohesin → анеуплоидия и нарушение хромосомного разделения, что может препятствовать нормальному цитокинезу.
3) Прямой отказ механизмов цитокинеза (клетка реплицирует ядро, но не разделяется)
- Нарушения RhoA‑pathway: ↓RhoA, ↓ECT2, дефекты centralspindlin (MKLP1/KIF23 + MgcRacGAP) → не собирается контрактильное кольцо.
- Нарушение регуляции миозина II (↓MLC фосфорилирования via ROCK/MLCK) → слабый актомиозиновый ринг.
- Повреждение центрального веретена/посредников цитокинеза: PRC1, Aurora B (регулятор центральной шпиндельной зоны), KIF proteins.
- Ошибки абсекции: дефекты ESCRT‑III (CHMP4B), ALIX, spastin → блок завершения деления (NoCut/abscission checkpoint).
4) Нарушения контроля целостности генома и супрессоров опухолей
- Потеря p53 или её пути (p53 deficiency) → клетки допускают повторную репликацию/слippage и выживают, образуя поли‑/многоядерность.
- Ошибки DDR (ATM/ATR, Chk1/Chk2) — дают комбинированный эффект: и re‑replication, и дефекты митоза.
5) Структурные / вспомогательные причины, мешающие кариокинезу/цитокинезу
- Повреждение центросом / мультиполярное веретено → хаотичная кариокинеза и невозможность организовать контрактильное кольцо.
- Нарушение ремоделирования ядерной оболочки (ламины, CDK1‑регулируемая фосфорилирование) → неправильное восстановление ядра и образование гигантских/многоядерных структур.
Как экспериментально отличить механизмы (кратко)
- Если re‑replication: позитивный EdU/BrdU в интерфазе при отсутствии митотических маркеров; рост ДНК‑содержания по FACS ($2N\to 4N$ или $>2N$).
- Если mitotic slippage: исчезновение фазы с митотическими маркерами (pH3), затем возврат в интерфаз при высоком содержании ДНК.
- Для цитокинеза: локализация RhoA, ECT2, Aurora B, MKLP1 и ESCRT компонентов по IF / живой визуализации.
Коротко: причиной могут быть дефекты лицензирования репликации (CDT1/geminin, CyclinE–CDK2, CRL4), ошибки контроля митоза (SAC, APC/C, separase), прямые нарушения цитокинетических дорожек (RhoA/ECT2, centralspindlin, ESCRT) и/или утрата ответов на повреждения ДНК / p53 — часто эти механизмы действуют в комбинации.