Кратко: механизмы репарации ДНК определяют скорость и спектр ошибок, которые остаются после репликации или вызванных повреждений; это напрямую влияет на темп накопления мутаций в соматических и гаметических клетках и имеет разные последствия для онкогенеза и эволюции вида.
1) Основные механизмы репарации и их свойства (вкратце)
- Базовая эксцизионная репарация (BER) — исправляет мелкие химические модификации; обычно «точная».
- Нуклеотидная эксцизионная репарация (NER) — убирает большие аддукты/пиримидиновые димеры; дефицит → специфические подписи мутаций (например UV).
- Репарация несовпадений (MMR) — исправляет ошибки при репликации (инсерции/делеции, неправильные пары); дефицит → повышенная скорость малых делеций/инсерций (microsatellite instability).
- Репарация двунаправленных разрывов: гомологичная рекомбинация (HR, высокоточная) и негомологичное соединение концов (NHEJ, ошибкоёмкое) — определяют частоту крупномасштабных перестроек.
- Транслесионная синтез-Полимеразы — позволяют репликаться через повреждение, но вставляют ошибки (повышают мутагенез).
- Контроль цикла клетки, апоптоз, сенescence и иммунный надзор — пассивно уменьшают кумулятивный эффект мутаций (удаляют повреждённые клетки).
2) Количественная модель влияния на скорость накопления
- Ожидаемое число новых мутаций в клетке за один раунд репликации: $\mu$ (мутаций на нуклеотид на деление) умножить на длину интересующегося участка $L$: $\text{mutations/деление}=\mu \times L$.
- Для соматической клетки, прошедшей $d$ делений: $M_s={\mu }_s\times L\times d$.
- Для гаметической линии за поколение (с учётом числа делений $n_g$ и, возможно, различия между полами): $M_g={\mu }_g\times L\times n_g$.
- Если репарация ухудшается (фактор $r>1$), то $\mu$ увеличивается: ${\mu }^{\prime }=r\mu$, и число мутаций растёт пропорционально.
- Вероятность возникновения хотя бы одного драйверного события (упрощённая модель): $P\approx 1-\exp (-{\mu }_s{L}_{d}d)$, где $L_d$ — «эффективная» длина/число нуклеотидов, мутация в которых даёт селективное преимущество (driver).
3) Отличия между соматическими и гаметическими клетками
- Скорость репарации: в гаметах и стволовых предшественниках обычно более эффективные репаративные механизмы и меньший уровень мутагенеза по сравнению с дифференцированными соматическими клетками.
- Число делений: соматические клетки (особенно пролиферирующие ткани) могут пройти огромное число делений в жизни организма → больше накопленных мутаций (см. $M_s$). Мужские гаметогенные линии дают больше делений → более высокий вклад новых мутаций от отца.
- Отбор: соматические мутации подвержены клеточному/клональному отбору внутри организма (клоны с драйверамиexpanding) — приводит к онкогенезу; гаметические мутации проходят «межорганизменный» отбор в популяции — большинство вредных мутаций отсекаются.
- Наследственность: соматические мутации не передаются потомкам (за редким исключением — если задета зародышева линия); гаметические — источник наследуемой вариации.
4) Последствия для онкогенеза
- Повышенная ошибка-устойчивость (пониженная репарация, активная TLS, дефект MMR/HR) увеличивает скорость накопления драйвер- и пассажир-мутаций; риск возникновения рака растёт с увеличением $M_s$.
- Типы мутаций зависят от нарушенного пути: дефект HR → большое число структурных вариантов и хромосомных аномалий; дефект MMR → SNV и малые инделы. Это определяет терапевтичесные уязвимости (например, PARP-инhibitors при HR-дефиците, иммунотерапия при высоком TMB).
- Апоптоз/сенесценция и иммунный надзор замедляют прогрессию; их потеря увеличивает вероятность клониальной эволюции к злокачественности.
5) Последствия для эволюции вида
- Темп появления наследственных вариантов определяется ${\mu }_g$ и числом репродуктивных поколений: скорость молекулярных изменений (молекулярные часы) пропорциональна ${\mu }_g$.
- Слишком высокая ${\mu }_g$ даёт высокий генетический груз; приближённая связь для среднего снижения приспособленности: $L\approx 1-e^{-U}$, где $U$ — совокупная скорость возникновений вредных мутаций в геноме на поколение.
- Баланс: низкая точность репарации снижает приспособленность из‑за нагрузочного эффекта; умеренно повышенная мутагенность может ускорять адаптацию в изменяющейся среде.
- Репаративные пути формируют мутационные подписи и смещают спектр замен (например транзиции/трансверсии), что влияет на вероятности возникновения полезных мутаций.
6) Итог — ключевые выводы
- Эффективность репарации напрямую задаёт ${\mu }_s$ и ${\mu }_g$: ухудшение репарации увеличивает скорость накопления мутаций пропорционально.
- В соматике это повышает риск клональной эволюции и онкогенеза; в гамете — влияет на эволюционный темп и генетический груз популяции.
- Биологический компромисс: высокая точность репарации снижает риск рака и генетический груз, но чрезмерная консервация ограничивает вариабельность и адаптивный потенциал.