Роль хроматина — управлять доступностью ДНК для репликации и транскрипции, тем самым координируя фазы клеточного цикла и ответ на повреждение ДНК.
Ключевые механизмы (кратко):
- Компакция vs открытость: гетерохроматин (компактный) препятствует транскрипции/репликации, эухроматин — разрешает. Это задаёт, какие гены циклически активны в фазах $G_1$, $S$, $G_2$, $M$.
- Гистонные модификации: ацетилирование (HAT) разрыхляет хроматин и стимулирует транскрипцию циклинов/ферментов репликации; деацетилирование (HDAC) репрессирует. Мети­лирование (на H3K4 — активация, на H3K27/H3K9 — репрессия) формирует стабильные активные или репрессивные состояния.
- ДНК-метилирование: метилирование промоторов (CpG) подавляет экспрессию опухолевых супрессоров и ингибиторов циклина (например, подавление CDKN2A) → повышение пролиферации.
- Хроматин-ремоделирующие комплексы (SWI/SNF, ISWI и др.): перемещают нуклеосомы, контролируют доступ транскрипционных факторов и инициацию репликации/запуск реплик.
- Гистонные варианты (H3.3, CENP‑A) и модификации в центромере/теломерах влияют на митоз и стабильность хромосом.
- Некодирующие РНК и белки‑модификаторы (PRC2/EZH2 и т.д.) направляют модификации на целевые локусы.
Как это влияет на конкретные этапы цикла:
- Регуляция перехода $G_1/S$: хроматин контролирует экспрессию циклинов (Cyclin D/E), CDK и ингибиторов (p21, p27). RB при депротеинировании связывает E2F и привлекает HDAC/метилтрансферазы, репрессируя гены S‑фазы; фосфорилирование RB CDK снимает репрессию и меняет локальную архитектуру хроматина.
- Репликация: состояние хроматина определяет время запуска реплик (репликационный тайминг) и доступность Origins; репрессивный хроматин замедляет или предотвращает инициацию.
- Контроль повреждений/чекпойнты: модификации гистонов вокруг мест повреждений (фосфорилирование H2A.X, убикуитинирование) рекрутируют факторы репарации и могут остановить прогресс цикла на $G_1/S$ или $G_2/M$.
- Митоз: правильное оформление хроматина и варианты гистонов в центромере критичны для сборки кинетохора и равного распределения хромосом.
Примеры влияния эпигенетики на пролиферацию:
- Пересильная активность EZH2 (PRC2) → усиление H3K27me3 и репрессия генов‑супрессоров роста → повышенная пролиферация/онкогенез.
- Гиперметилирование промотора CDKN2A → снижение p16^INK4a → обход клеточного контроля и рост.
- Мутации SWI/SNF приводят к нарушению активации дифференцировочных генов и усилению пролиферации.
Клиническая значимость:
- Эпигенетические изменения обратимы; ингибиторы DNMT, HDAC, EZH2 модифицируют хроматин и могут снижать патологическую пролиферацию (онкология, пролиферативные расстройства).
Краткое резюме: хроматин задаёт «информационный фон» — доступ и активность генов, необходимых для переходов между фазами цикла, репликации и ответа на повреждения; эпигенетические модификации могут либо тормозить, либо стимулировать пролиферацию в зависимости от того, какие локусы они регулируют.