Кратко и по существу — механизмы инсулинорезистентности при высококалорийном питании у мышей разделю на клеточные (молекулярные) и системные (орган‑/гуморальные) уровни.
Краткая схема нормального сигнала инсулина (для ориентира):
$$\text{Инсулин}+\text{IR}\to {\text{IR}}^{\text{P}}\to {\text{IRS1}}^{\text{P(Tyr)}}\to \text{PI3K}\to {\text{PIP}}_3\to \text{Akt}\to \{\begin{array}{l}\text{GLUT4 транслокация}\\ \text{ингибирование гликогенолиза / глюконеогенеза}\end{array}$$
1) Клеточные (молекулярные) механизмы
- Накопление липидных метаболитов:
- Гипертрофия адипоцитов и повышенный приём/образование жирных кислот → увеличение внутриклеточных DAG и церрамидов в мышцах и печени.
- $\text{DAG}\to {\text{активация PKC}}_{\theta /\epsilon }\to \text{фосфорилирование IRS1 на сериновых остатках}\Rightarrow$ уменьшение ${\text{IRS1}}^{\text{P(Tyr)}}$ и сигнальной передачи.
- Церрамиды активируют PP2A и ингибируют Akt, что снижает транспорт GLUT4 и метаболизм глюкозы.
- Воспаление и цитокины:
- Избыточный жировой пул привлекает макрофаги (M1), растёт продукция TNF‑α, IL‑6 → активация JNK, IKK/NF‑κB → сериновая фосфорилизация IRS → блок сигнала.
- Т.н. метаболическое воспаление усиливается через TLR4 (реагирует на насыщенные жирные кислоты).
- ЭР‑стресс и митохондриальная дисфункция:
- Перегрузка липидами вызывает ER‑стресс (PERK/IRE1) → активация JNK; митохондрии менее эффективно окисляют ЛЖК → далее накопление метаболитов.
- Окислительный стресс:
- ROS усиливают сигнальные стресс‑киназы и повреждение белков сигналинга.
- Прямая дисфункция рецептора/адаптеров:
- Снижение экспрессии/функции IRS1/2, снижение активности тирозинкиназы IR, нарушение образования PIP3 → снижение активации Akt → уменьшение GLUT4 транслокации и гликогенсинтеза.
Иллюстрация ключевого блока нарушения:
$$\text{DAG}\to \text{PKC}\to \text{IRS1-P(Ser)}\downarrow \Rightarrow \text{PI3K}/{\text{PIP}}_3\downarrow \Rightarrow \text{Akt}\downarrow \Rightarrow \text{GLUT4 транслокация}\downarrow$$
2) Системные (органные, гуморальные) механизмы
- Жировая ткань:
- Гипертрофия адипоцитов → повышенный липолиз, ↑освобождение свободных жирных кислот (FFA) в кровь.
- Снижение адипонектина (инсулиночувствительный адиокин) и рост провоспалительных адиокинов (TNF‑α, IL‑6).
- Печень:
- Эктопическое накопление липидов (стеатоз) → DAG/PKCε → снижение инсулиновой способности подавлять глюконеогенез → повышенная печёночная глюкоза.
- Увеличение VLDL — дислипидемия.
- Скелетные мышцы:
- Главное место утилизации постпрандиальной глюкозы; внутримышечные липидные метаболиты блокируют инсулиновый захват глюкозы (GLUT4).
- Эндокринная компенсация:
- Первоначально β‑клетки поджелудочной компенсируют инсулинорезистентность гиперинсулинимией; со временем — стресβ‑клеток, снижение секреции → гипергликемия и развитие диабета.
- Системное воспаление и изменение микробиоты:
- Изменённая кишечная микробиота может повышать барьерную проницаемость, метаболиты (LPS) усиливают воспаление.
3) Хронология/динамика
- Ранние изменения: увеличение веса/жировой массы, повышенные FFA, первичные нарушения сигнальных каскадов (DAG/PKC, сериновая фосфорилизация IRS) → снижение инсулиновой чувствительности тканей.
- Среднесрочно: компенсаторная гиперинсулинемия, прогрессирование жирового воспаления и печёночного стеатоза.
- Длительно: β‑клеточная дисфункция, хроническая гипергликемия, манифестный сахарный диабет 2 типа.
Ключевые выводы (одно предложение): при высококалорийном питании инсулинорезистентность возникает из‑за сочетания липотоксичности (DAG/церамиды), воспаления (макрофаги, цитокины), ER/митохондриального стресса и последующего подавления PI3K–Akt пути, что системно проявляется повышенными FFA, печёночной глюкозой и компенсаторной гиперинсулиниемией.