Ключевая идея: клетка «решает» между ремонтом/выживанием и апоптозом через систему распознавания повреждений ДНК и сигнальных путей; исход зависит от величины и типа повреждения, эффективности репарации и статуса сигнальных контролеров (особенно p53). Ниже — сжато, с пояснениями.
1. Что обнаруживает и решает:
- Повреждение ДНК распознают сенсоры (ATM, ATR, DNA‑PK), запускается ответ на повреждение ДНК (DDR). DDR активирует контрольные точки цикла клетки, репарационные каскады и апоптоз/сеньесценцию при необходимости.
- Упрощённая логика судьбы: $\text{если}D>D_{\text{th}}\Rightarrow \text{апоптоз}$, иначе — $\text{ремонт и выживание}$, где $D$ — объём/тип повреждений, $D_{\text{th}}$ — порог, зависящий от состояния клетки.
2. Роль p53 и контрольных точек:
- p53 интегрирует сигналы DDR и запускает транскрипцию генов для остановки цикла (p21), репарации, апоптоза (BAX, PUMA, NOXA) или сеньесценции.
- Если p53 работает нормально, при тяжёлом/неремонтируемом повреждении он склоняет клетку к апоптозу — защита от мутаций.
- При мутациях/ инактивации TP53 контроль уничтожается — повреждённые клетки могут выживать и размножаться.
3. Репарационные пути и их точность:
- Репарация одноцепочечных повреждений (BER, NER, MMR) часто точна; двойные разрывы решаются Homologous Recombination (HR, точная, требует S/G2) или Non‑Homologous End Joining (NHEJ, быстрее, более ошибочная).
- Ошибочная репарация (NHEJ, дефекты HR/MMR) даёт мутации и хромосомные перестройки, способствующие онкогенной трансформации.
4. Молекулярные механизмы избежания апоптоза:
- Повышение антиапоптотических белков (BCL‑2), активация про‑жизненных путей (PI3K/AKT, NF‑κB), инактивация проапоптотических факторов (потеря p53) — всё это даёт клетке возможность пережить повреждение.
- Эпигенетические изменения или микроокружение (ростовые факторы, воспаление) также поддерживают выживание.
5. Клеточный контекст и вероятностный характер:
- Стволовые клетки, пролиферирующие клетки и их фаза цикла влияют на исход: в S‑фазе одинаковое повреждение может приводить к разным результатам.
- Часть решений стохастична: две похожие клетки при одинаковом повреждении могут иметь разный исход из‑за уровней белков, метаболизма и шума в сигналах.
6. Как это ведёт к онкогенезу:
- Если повреждённые клетки выживают, особенно при нарушении p53/контролей, накапливаются мутации и хромосомные перестройки; активация онкогенов и потеря супрессоров приводят к трансформации.
- Таким образом онкогенная клетка — результат сочетания повреждения ДНК, ошибочной репарации и нарушения механизмов апоптоза/контроля.
Коротко: апоптоз происходит, когда DDR и рабочие контрольные точки (вплоть до p53) распознают неремонтируемое повреждение и активируют смерть; клетки же становятся онкогенными, когда повреждения либо успешно «латаются» ошибочно, либо сохраняются из‑за отключённых контрольных путей (особенно p53), и при этом включаются про‑выживательные и мутагенные процессы.