Ключевые пути, через которые дефекты митохондрий приводят к системным заболеваниям (с кратким пояснением):
- Энергетическая недостаточность (недостаток АТФ). Мутированные ОРФ/дыхательная цепь уменьшают синтез АТФ, особенно критично для тканей с высоким энергопотреблением (мозг, сердце, скелетные мышцы). Пример: сниженное ОЭФ и суммарный выход АТФ $\sim 30\text{–}32$ на глюкозу уменьшаются при нарушениях ОЭФ.
- Повышенное образование реактивных форм кислорода (ROS). Нарушение транспорта электронов увеличивает утечки электронов и образование супероксида/перекиси, что вызывает оксидативный стресс, повреждение белков, липидов и ДНК.
- Активация апоптоза/некроптоза. Нарушения мембранного потенциала и выброс цитохрома c из митохондрий инициируют каспаз-зависимую апоптозу; длительная дисфункция может вызывать некротическую гибель и потерю клеток в органах.
- Дисбаланс кальция и внутриклеточная сигнализация. Митохондрии аккумулируют Ca${}^{2+}$; дефекты приводят к нарушению буферизации Ca${}^{2+}$, что искажает сигнальные пути, способствует избыточной активации ферментов и повреждению клеток.
- Нарушение редокс‑баланса (NAD${}^{+}$/NADH). Сдвиг в редокс‑состоянии изменяет метаболические пути (гликолиз, ТCA, β‑окисление), эпигенетику (деацетилазы sirtuins зависят от NAD${}^{+}$) и регуляцию транскрипции.
- Митохондриальная ДНК (mtDNA) и гетероплазмия. Мутации mtDNA приводят к смешанным популяциям нормальной и мутантной mtDNA; при превышении порога фенотипа (обычно $\sim 60\text{–}90\%$ мутантной нагрузки) проявляется заболевание.
- Нарушение биогенеза и динамики митохондрий (фузия/фиссия, митофагия). Дисбаланс приводит к накоплению дефектных митохондрий, нарушению распределения энергии и снижению качества митохондриального пула.
- Иммунная активация и воспаление. Выброс митохондриальной ДНК и других митохондриальных компонентов в цитозоль/кровь активирует рецепторы врождённого иммунитета (например, cGAS-STING, NLRP3), что ведёт к хроническому воспалению.
- Нарушение синтеза жизненно важных метаболитов и ковалентных групп (Fe‑S‑кластеры, гем, стероиды). Это влияет на ферменты, дыхательную цепь, перенос кислорода и гормональный гомеостаз.
- Накопление метаболитов и «сигнальные» онкометаболиты. Сбои в TCA приводят к накоплению сукцината/фумарата/2‑ГГ, которые модулируют гипоксические пути, метилирование ДНК и метаболическую реорганизацию.
- Термогенез и метаболическая регуляция. Дефекты в митохондриальной функции бурой жировой ткани или UCP-белках нарушают теплообмен и энергетический баланс.
Итог: митохондриальная дисфункция действует многоаспектно — через снижение энергии, окислительный стресс, нарушение сигналинга (Ca${}^{2+}$, redox), апоптоз, иммунную активацию и метаболические сдвиги — что объясняет широкий спектр системных проявлений.