Кратко: кишечная микробиота модулирует иммунитет хозяина через барьерные функции, прямую стимуляцию рецепторов врождённого иммунитета, влияние на дифференцировку адаптивных клеток и синтез метаболитов (SCFA, вторичные желчные кислоты, триптофановые производные, TMAO). Эти взаимодействия формируют хроническое низкоинтенсивное воспаление и метаболические нарушения (инсулинорезистентность, ожирение, неалкогольная жировая болезнь), главным образом через повышение про‑воспалительных цитокинов, нарушенный кишечный барьер и метаболическую эндотоксемию.
Основные механизмы и связи
1) Барьер и транслокация микробных молекул
- Повреждение слизистой и снижение плотности плотных контактов → повышенная проницаемость ("leaky gut") и выход микробных молекул (LPS, пептидогликаны) в кровь.
- Механизм: $\mathrm{LPS}+TLR4\to \mathrm{NF}\text{-}\kappa \mathrm{B}\to \uparrow \mathrm{TNF}\text{-}\alpha ,\uparrow \mathrm{IL}\text{-}6,\uparrow \mathrm{IL}\text{-}1\beta$. Это усиливает системное воспаление и инсулинорезистентность.
2) Метаболическая эндотоксемия
- Хроническое слегка повышенное содержание LPS в крови коррелирует с ожирением и инсулинорезистентностью (понятие «метаболическая эндотоксемия»).
- Прямая связь: увеличение системных провоспалительных цитокинов снижает сигнализацию инсулина в тканях (жировая ткань, печень, мышца).
3) Микробные метаболиты
- Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA: ацетат, пропионат, бутират) — эффекты через GPCR (GPR41/43) и ингибирование HDAC:
- $\mathrm{butyrate}\stackrel{\text{HDAC inhibition}}{}\uparrow Foxp3\to \uparrow \mathrm{Treg}$ (анти‑воспалительно), улучшение барьера (увеличение слизина, tight junctions).
- Вторичные желчные кислоты — модулируют FXR и TGR5, влияют на метаболизм глюкозы/липидов и иммуноответ.
- Триптофановые производные (индолы) активируют AHR → $\uparrow \mathrm{IL}\text{-}22$, поддержка эпителиальной защиты.
- Микробное превращение холина в ТМА → печенью в TMAO: $\text{choline}\to \text{TMA}\to \text{TMAO}$ — ассоциировано с атеросклерозом и метаболическими рисками.
4) Взаимодействие с адаптивным иммунитетом
- Микробиота формирует баланс Th17/Treg в GALT; дефицит бутирата/индолов смещает в сторону про‑воспалительных Th17 и снижает Treg, что способствует хроническому воспалению.
- Секреторный IgA формирует и стабилизирует сообщество микробиоты, ограничивая адгезию патогенных штаммов.
5) Воспаление жировой ткани и системные эффекты
- Сигналы от микробиоты (LPS, метаболиты) приводят к макрофагальной инвазии и M1‑поляризации в жировой ткани → секреция TNFα/IL‑6 → нарушение инсулинового сигнального каскада.
- Включается NLRP3‑инфламмасома: микробные и метаболические сигналы → каспаза‑1 → созревание IL‑1β → ухудшение инсулинчувствительности.
6) Дисбиоз и ассоциации
- Дисбиоз: снижение разнообразия, изменение соотношения $F/B$ (Firmicutes/Bacteroidetes) — корреляции есть, но не универсальны; важна потеря ключевых метаболитпродуцирующих видов (например, бутирогенов).
Краткие следствия для терапии
- Персонализированные диеты (пребиотики, клетчатка) повышают SCFA; пробиотики/ФМТ могут реставрировать баланс; ингибиторы микробных путей (TMA‑образование) — перспективны.
- Цель: восстановить барьер, повысить продукцию противовоспалительных метаболитов и снизить транслокацию LPS.
Заключение: микробиота влияет на иммунную систему через механизмы барьера, PRR‑стимуляции, метаболит‑опосредованные сигналы и образование адаптивных ответов; нарушения этих взаимодействий приводят к хроническому воспалению, которое механистически связано с развитием метаболических расстройств.