Кратко: антибактериальные препараты, нарушающие синтез клеточной стенки, блокируют образование или сшивку пептидогликана — основного структурного полотна бактериальной стенки. Это приводит к потере механической прочности и осмотическому лизису растущих клеток. Избирательность объясняется тем, что мишени этих препаратов отсутствуют у эукариот (человека).
Механизмы действия (основные классы)
- β‑лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы): имитируют субстрат транспептидаз (penicillin‑binding proteins, PBPs) и ковалентно ациллируют активный серин PBP, блокируя реакцию транспептидации, т.е. поперечную сшивку пептидных боковых цепей пептидогликана. Результат — незавершённый, нестабильный матрикс стенки.
- Гликопептиды (ванкомицин): связываются с терминальной дипептидной последовательностью D‑Ala–D‑Ala предшественников пептидогликана, препятствуя как трансгликозилированию (удлинению гликановой цепи), так и транспептидации.
- Бацитрацин: ингибирует депофосфорилирование бактапренол‑пирофосфата (липидного носителя), блокируя рециркуляцию транспорта прекурсоров пептидогликана через мембрану.
- Фосфомицин: ингибирует MurA (ензим, катализирующий первый шаг синтеза MurNAc‑предшественников), препятствуя образованию строительных блоков.
- Циклосерин: конкурентно ингибирует D‑аланин‑рацемазу и D‑Ala–D‑Ala‑лигазу, уменьшая доступность D‑Ala–D‑Ala для сборки прекурсоров.
Почему избирательно токсичны для бактерий
- Уникальная мишень: пептидогликан и ферменты его синтеза отсутствуют в клетках человека — значит, прямой молекулярный эффект на хозяина минимален.
- Доступность и специфичность: препараты направленно взаимодействуют с бактериальными ферментами (PBPs, Mur‑ферменты и т.д.), которые структурно и функционально отличаются от любых белков у эукариот.
- Зависимость от роста: синтез стенки активен преимущественно в делящихся/растущих бактериях, поэтому препараты преимущественно убивают или ингибируют растущие клетки, а покоящиеся клетки менее чувствительны.
- Барьеры проникновения: у грам‑отрицательных бактерий наружная мембрана ограничивает доступ некоторых препаратов (нужны порины), что объясняет различную чувствительность.
Клинические оговорки
- Избирательность не абсолютна: возможны побочки (аллергии на β‑лактамы, нефротоксичность у ванкомицина при больших дозах и т.д.) и нарушение нормальной микрофлоры.
- Резистентность: β‑лактамазы, модификация PBPs (MRSA), изменение D‑Ala–D‑Ala в D‑Ala–D‑Lac (ванкомицин‑резистентность), снижение проницаемости и активный выкидыш — снижают эффективность.
(Ключевая идея: препараты целятся в структуру/ферменты, специфичные для бактерий — пептидогликан — поэтому у человека прямого аналога нет, что и даёт селективную токсичность.)