Кратко: клетки интегрируют внешние сигналы (ростовые факторы, стресс, цитокины) и внутреннее состояние (фаза цикла, повреждение ДНК, метаболизм, уровни белков-поведенцев) через сети сигнальных путей (например, MAPK/ERK), где информация кодируется в амплитуде, длительности и пространственном распределении сигнала; далее комбинация нелинейной трансдукции, обратных связей и стохастики переводится в дискретное решение — пролиферация или апоптоз.
Ключевые механизмы (с пояснениями):
- Кодирование сигнала по амплитуде и времени:
- MAPK-каскада обеспечивает усиление и временное кодирование: кратковременная активация ERK часто даёт один ответ, длительная — другой. Пример: устойчивый ERK → пролиферация; трансмиторный ERK → дифференцировка/апоптоз (зависит от контекста).
- Нелинейная трансдукция и ультрасенситивность:
- Двойная фосфорилизация в каскаде MAPK даёт резкое (ультрасенсивное) отношение вход→выход, описываемое, например, Хилл‑функцией
$$f(S)=\frac{S^n}{K^n+S^n},$$ где большая степень $n$ даёт переключательоподобный отклик.
- Пороговые реакции и бистабильность:
- Положительные обратные связи могут давать бистабильность (два устойчивых состояния «вкл»/«выкл»). Модель:
$$\frac{dx}{dt}=k_{\mathrm{act}}\frac{x^n}{K^n+x^n}-k_{\mathrm{deg}}x,$$ даёт пороговое переключение при подходящих параметрах.
- Интеграция множества входов (кроссток):
- MAPK/ERK интегрирует сигналы от рецепторов и взаимодействует с PI3K/AKT, p53, NF‑κB и путями стресса. Баланс про‑выживания и про‑апоптозных сигналов определяется суммарным уровнем активаторов и ингибиторов (например, Bcl‑2 семьи), который можно формально представить как разность
$$D=S_{\text{pro‑surv}}-S_{\text{pro‑apop}},$$ и решение принимается при пересечении порога $D=\theta$.
- Временная интеграция и фильтрация шума:
- Фильтры низких/высоких частот и молекулярные таймеры интегрируют короткие флуктуации, реагируя только на устойчивые изменения. Это уменьшает ложные срабатывания в условиях стохастики.
- Пространственная организация и скэффолды:
- Скаффолд‑белки и компартментализация меняют локальные концентрации и кинетику фосфорилирования, что влияет на вероятность активации определённых эффекторов.
- Внутреннее состояние как модификатор чувствительности:
- Фаза клеточного цикла, уровень АТФ, наличие повреждений ДНК и суммарная экспрессия ключевых белков меняют параметры сети (например, $K$, $k_{\mathrm{deg}}$), сдвигая пороги и качественный ответ.
- Стохастика и популяционные решения:
- На уровне одной клетки решение может быть вероятностным; популяция клеток показывает распределение ответов (фракция пролиферирующих vs апоптотических), что полезно для тканевого гомеостаза.
Итог: MAPK и сопряжённые пути действуют не как простой линейный «включатель», а как набор нелинейных блоков (ультрасенсивность, пороги, обратные связи, интеграторы времени и пространства), которые комбинируют внешние стимулы и внутреннее состояние клетки, переводя непрерывные входы в дискретное решение — делиться или запускать апоптоз.