Ниже — краткое, но содержательное описание основных молекулярных механизмов репарации ДНК и почему их нарушения увеличивают риск рака.
1) Прямая репарация
- Механизм: ферменты напрямую восстанавливают повреждённый нуклеотид без вырезания цепочки (например, O^6‑метилгуанин‑ДНК‑метилтрансфераза — MGMT удаляет O^6‑метилгуанин; фотолиазы восстанавливают пиримидиновые димеры у некоторых организмов).
- Последствия дефекта: накопление специфических аддукций, повышенная мутагенность в участках, где ремонт специфичен (пример: метилирование приводит к ошибочным спариваниям).
2) Основной путь удаления оснований (BER — base excision repair)
- Механизм: распознавание повреждённой азотистой базы ДНК‑гликозилазой → образование AP‑сайта → расщепление фосфодиэфирной связи эндонуклеазой (APE1) → удаление конечной группы и восстановление синтезом короткого участка полимеразой (например, Pol β) → лигирование (XRCC1/LIG3).
- Последствия дефекта: накопление одиночных нуклеотидных замен и AP‑сайтов, которые при репликации приводят к ошибкам или разрывам цепи.
3) Нуклеотидная эксцизионная репарация (NER)
- Механизм: распознавание глобальных аддуктов (XPC) или блокированных транскрипций (TC‑NER) → раскручивание хроматина TFIIH (XPB/XPD) → двойной разрез с обеих сторон поражённого фрагмента (XPF‑ERCC1 и XPG) → синтез и лигирование.
- Последствия дефекта: накопление bulky‑аддуктов (например, ультрафиолет‑индуцированных димеров), повышенная чувствительность к УФ и риск кожи‑опухолей (пример: прогерия Xeroderma pigmentosum).
4) Ремонт некорректных пар и ошибок при репликации (MMR — mismatch repair)
- Механизм: распознавание несовпадений MutSα/MutSβ (MSH2/MSH6, MSH2/MSH3) → привлечение MutLα (MLH1/PMS2) → разрез, эксцизия повреждённого фрагмента (EXO1) → ресинтез и лигация.
- Последствия дефекта: микросателлитная нестабильность (MSI), высокий уровень точковых мутаций и реструктуризаций, типично в опухолях при синдроме Линча (hereditary nonpolyposis colorectal cancer).
5) Ремонт одноцепочечных разрывов и участие PARP
- Механизм: PARP1 распознаёт одноцепочечные разрывы, модифицирует белки поли(АДФ‑рибозой) для рекрутирования факторов репарации; далее BER/лигация.
- Последствия дефекта: при блокировке PARP или дефекте SSB‑ремонта повреждения превращаются в двуспиральные разрывы при репликации.
6) Репарация двуцепочечных разрывов (DSB): гомологичная рекомбинация (HR) и негомологичное соединение концов (NHEJ)
- HR (точный): эндонуклеолитическое режеcирование концов (MRN — MRE11/RAD50/NBS1, CtIP) → образование 3'‑одиноцепочечных хвостов, покрытых RPA → замещение RPA на RAD51 (помощь BRCA2, PALB2) → инвазия в сестринскую хроматиду и точный ремонт.
- NHEJ (менее точный): связывание концов Ku70/Ku80 → активация DNA‑PKcs → обработка концов (Artemis) → лигирование LIG4/XRCC4/XLF.
- Последствия дефекта: при нарушении HR — склонность к хромосомным делециям, транслокациям и геномной нестабильности (пример: BRCA1/BRCA2 — повышенный риск рака молочной железы и яичников). При дефекте NHEJ — ошибки реставрации, клеточная гибель или хромосомные реаранжировки.
7) Транслесионная синтез‑полимеразы (TLS)
- Механизм: при застревании форка PCNA убиквитинируется → рекрутирование специальных низкопроточных полимераз (Pol η, Pol ι, Pol κ, Pol ζ) → обход повреждения с риском ошибок.
- Последствия дефекта или чрезмерной активности: либо увеличенная чувствительность к повреждениям, либо повышенная мутагенность.
8) Контроль клеточного цикла, датчики повреждений и апоптоз (ATM/ATR, CHK1/CHK2, p53)
- Механизм: ATM реагирует на DSB, ATR — на репликационный стресс/SSB → каскады фосфорилирования CHK1/CHK2 → остановка цикла для ремонта или индукция апоптоза через p53.
- Последствия дефекта: клетки продолжают делиться с необработанными повреждениями, что усиливает накопление мутаций; потеря p53 препятствует удалению резко повреждённых клеток.
Почему дефекты репарации повышают предрасположенность к раку — ключевые механизмы
- Накопление точковых мутаций: ошибки в онкогенах и супрессорах (активация онкогенов, инактивация супрессоров) ведут к неконтролируемому росту.
- Геномная нестабильность: хромосомные делеции, дупликации, транслокации и анеуплоидия создают клоны с селективным преимуществом.
- Микросателлитная нестабильность и рамочные сдвиги приводят к либо потере функции белков‑супрессоров, либо созданию негабелируемых изменённых белков.
- Неспособность к остановке цикла/апоптозу позволяет повреждённым клеткам выживать и кумулировать мутации.
- Репарационные дефекты дают характерные мутационные подписи — влияют на спектр и скорость накопления драйвер‑мутаций, ускоряя карциногенез.
- Клиническая значимость: наследственные дефекты (BRCA, MMR, ATM, NER) коррелируют с повышенным риском определённых опухолей; знание дефекта позволяет применять целевую терапию (например, ингибиторы PARP при дефекте HR — принцип синтетической летальности).
Краткое резюме: репарационные пути защищают геном от разных типов повреждений посредством распознавания, удаления или обхода повреждений и восстановления последовательности. Их нарушения приводят к накоплению мутаций и хромосомных перестроек, нарушению контроля цикла и апоптоза — что в сумме повышает вероятность трансформации клетки и развития рака.