Коротко: гомеостаз глюкозы поддерживается балансом появления (пищевые углеводы, печёночный глюконеогенез/гликогенолиз) и удаления (усвоение тканями, утилизация). В стационарном состоянии скорость появления $Ra$ равна скорости удаления $Rd$: $$Ra=Rd.$$
Как гормонально регулируется:
- Сенсоры: β-клетки поджелудочной реагируют на повышение глюкозы; α-клетки — на снижение глюкозы и на парные сигналы.
- Механизм секреции инсулина: глюкоза попадает в β-клетку через GLUT2, фосфорилируется гексокиназой/глюкокиназой → повышение $ATP/ADP$ → закрытие K_ATP-каналов → деполяризация → открытие Ca^{2+}-каналов → экзоцитоз гранул с инсулином.
- Действие инсулина: повышает захват глюкозы мышцами и жиром (транслокация GLUT4), стимулирует гликогенез и гликолиз в печени/мышцах, усиливает липогенез, подавляет глюконеогенез и липолиз.
- Действие глюкагона: через рецепторы G_s → cAMP → PKA стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез в печени (повышает продукцию глюкозы).
- Инкретины (GLP-1, GIP) усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина и снижают аппетит; адреналин, кортикостероид и гормон роста — контррегуляторы, повышающие уровень глюкозы при стрессe.
Механизмы, приводящие к сахарному диабету типа 2 (T2DM):
1. Инсулинорезистентность периферических тканей:
- При ожирении и избытке NEFA/триацилглицеридов в мышцах/печени накапливаются диацилглицеролы (DAG) → активация PKC → фосфорилирование IRS белков в некорректных местах → снижение сигнальной передачи инсулина.
- Воспаление (TNF-α, IL-6) и адипокины (снижение адипонектина) ухудшают чувствительность к инсулину.
- Результат: снижен захват глюкозы мышцами и повышённый печеночный выпуск глюкозы (фактически $Ra$ увеличивается при том же $Rd$).
2. Комплексная β-клеточная дисфункция и утрата секреции:
- Длительная гипергликемия (глюкотоксичность) и избыток липидов (липотоксичность) приводят к ER-стрессу, митохондриальной дисфункции, апоптозу, отложению амилоида (IAPP) — снижается масса и функция β-клеток.
- Снижается первая фаза секреции инсулина и способность компенсаторно повышать инсулин при растущей резистентности → относительный дефицит инсулина.
3. Нарушение действия инкретинов:
- У многих пациентов с T2DM снижен эффект GLP-1/GIP, что усугубляет недостаток постпрандиальной инсулиновой реакции.
4. Генетическая предрасположенность + образ жизни:
- Полигенные риски + малоподвижность, ожирение, диета с высоким содержанием калорий приводят к сочетанию вышеописанных процессов.
Патогенетическая последовательность: сначала развивается инсулинорезистентность → β-клетки компенсаторно увеличивают секрецию (гиперинсулинизм) → при истощении компенсаторного потенциала возникает относительный/абсолютный дефицит инсулина → хроническая гипергликемия (T2DM).
Клинические ориентиры (ADA): натощак плазменная глюкоза нормальная $\approx 70-100$ mg/dL; предиабет: натощак $100-125$ mg/dL; диабет: натощак $\ge 126$ mg/dL, 2‑часовое значение при ОГТТ $\ge 200$ mg/dL, или HbA1c $\ge 6.5\%$. Для перевода: $1$ mmol/L $=18$ mg/dL.
Кратко вывод: T2DM возникает из сочетания инсулинорезистентности (особенно в мышцах и печени) и прогрессирующей β-клеточной дисфункции; дополнительные гормональные нарушения (инкретины, контррегуляторы) усугубляют гипергликемию.