Кратко — эпигенетическое наследование = передача устойчивых состояний экспрессии генов без изменения нуклеотидной последовательности ДНК; эти состояния могут передаваться при митозе (в соматических клетках) и иногда при мейозе/через поколение.
Основные принципы
- Типы меток: метилирование ДНК (цитозин → $5$-метилцитозин), посттрансляционные модификации гистонов (ацетилирование, метилирование, фосфорилирование и др.), перестройка хроматина и некодирующие РНК.
- «Писатели», «стиралки» и «читатели»: специальные ферменты ставят метки (DNMT — метилирование ДНК, HAT — ацетилируют гистоны, HMT — метилируют гистоны), удаляют (TET-ферменты окисляют $5$-мC; деметилазы гистонов, HDAC — деацетилазы) и распознают (MeCP2, белки с бромодоменами и др.).
- Поддержание при делении: например, DNMT1 совместно с UHRF1 восстанавливают метилирование на дочерних цепях после репликации, что обеспечивает митотическую наследственность.
- Программы стирания и восстановления: в раннем эмбриогенезе и в примордиальных герминативных клетках происходит глобальная деметилация и последующая ремоделировка эпигенома; часть меток (например, геномный импринтинг, X‑инактивация) может сохраняться.
- Чувствительность к сигналам: окружающая среда (питание, стресс, токсины), физиология матери/отца и возраст влияют на установку/изменение меток — эпигенетика обеспечивает реакцию на внешние условия.
Как метки формируются и стираются — механизмы
- Метилирование ДНК: де-ново DNMTs (DNMT3A/3B) устанавливают метки; DNMT1 поддерживает их при репликации. Стирание — активное: TET‑ферменты окисляют $5$-метилцитозин, что приводит к последующей репарации/замене; пассивное — при отсутствии DNMT1 метки теряются после репликаций.
- Модификации гистонов: HAT ставят ацетильные группы (связан с активацией транскрипции), HDAC их убирают; HMT (например, SET‑семейство) добавляют метильные группы в определённые лизины/аргинины гистонов, деметилазы (например, KDM) снимают. Распознавание ведёт к привлечению комплексов ремоделирования хроматина.
- Некодирующие РНК: siRNA/miRNA/long ncRNA могут нацеливать ферменты на конкретные участки хроматина, способствуя установке меток или изменению конформации ДНК.
Примеры влияния на фенотип и здоровье
- X‑инактивация у самок млекопитающих — эпигенетически воспроизводимая инактивация одного X‑хромосомы (пример физиологической регуляции экспрессии).
- Геномный импринтинг — родово-зависимая моноаллельная экспрессия; нарушения приводят к заболеваниям (напр., Prader‑Willi и Angelman — разные паттерны импринтинга одного региона).
- Agouti mouse: вариации метилирования в ретранспозоне у гена Agouti приводят к различиям в окраске и метаболическом статусе потомства; питание матери (фолаты, метилдоноры) меняет метилирование и фенотип потомства.
- Рак: гиперметилирование промоторов супрессоров опухолей (молчание генов) и глобальная гипометилизация (геномная нестабильность) — ключевые эпигенетические изменения в онкогенезе.
- Раннее окружение и программирование риска: эпигенетические изменения, связанные с материнским питанием или пережитым стрессом (например, эффект «Голландского голода»), ассоциируются с повышенным риском метаболических и сердечно‑сосудистых заболеваний у потомства.
- Поведение и стресс: в экспериментальных моделях материнский уход изменяет метилирование промотора рецептора глюкокортикоидов в гиппокампе потомков и их стресс‑реактивность.
- Старение: характеризуется общими изменениями метилирования (частичная деметилация генома и локальная гиперметиляция) — используются «эпигенетические часы» для оценки биологического возраста.
- Трансгенерационная эпигенетика: в растениях и ряде животных наблюдаются стойкие эпигенетические эффекты, передающиеся через поколения; в млекопитающих такие примеры ограничены и часто зависят от контекста, но есть данные о влиянии диеты/метаболизма родителей на потомков.
Практическое значение
- Диагностика и терапия: анализ метилирования (бисульфитное секвенирование), ChIP‑seq для гистонов, ATAC‑seq для доступности хроматина; в медицине — DNMT‑ингибиторы и HDAC‑ингибиторы как лекарства против некоторых видов рака.
- Обратимость: ключевая особенность эпигенетики — метки часто обратимы, что даёт потенциал для вмешательства (питание, лекарства, поведенческие интервенции).
Коротко: эпигенетика — система динамичных, передаваемых меток, формируемых специфическими ферментами и чувствительных к внутренним и внешним сигналам; она влияет на развитие, поведение, риск заболеваний и даёт терапевтические возможности.