Кратко и по существу — как хронически повышенный кортизол (глюкокортикоидная гиперстимуляция) воздействует на иммунитет, метаболизм и поведение, через какие молекулярные пути и к каким клиническим последствиям это ведёт.
Иммунная система — механизмы и эффекты
- Молекулярно: кортизол связывается с цитозольным/ядерным глюкокортикоидным рецептором (GR) и действует через генную транскрипцию (трансактивация GRE‑зависимых генов — ↑IkBα, ↑MKP‑1, ↑IL‑10) и транскрипционную репрессию (прямое взаимодействие с NF‑κB, AP‑1 → ↓транскрипция IL‑1, IL‑2, IL‑6, TNF‑α). Есть также быстрые ненуклеарные эффекты через мембранные рецепторы и киназы.
- Клеточно/функционально: подавление дендритных клеток, уменьшение выработки Th1‑цитокинов (IFN‑γ, IL‑2), сдвиг к относительному Th2/регуляторному профилю, ↓NK‑цитотоксичности, ↓пролиферации Т‑лимфоцитов, индукция апоптоза Т‑клеток. Демаргинация нейтрофилов → относительная нейтрофилия при снижении их фагоцитарной функции; лимфопения, эозинофилия и базофилия снижаются.
- Клинически: повышенная восприимчивость к инфекциям, слабая реакция на вакцины, затрудненное заживление ран, риск реактивации латентных инфекций.
Метаболизм — механизмы и эффекты
- Молекулярно: GR‑опосредованная индукция ключевых глюконеогенетических генов (PEPCK/PCK1, G6Pase/G6PC) → ↑печёночная глюконеогенез; ингибирование инсулинового сигнального пути (сериновая фосфорилизация IRS‑1 → ↓PI3K‑Akt → ↓GLUT4‑транслокации) → инсулинорезистентность. Стимуляция катаболических путей: ↑протеолиз через индуцированные E3‑убиквитин‑лигазы (atrogin‑1/MAFbx, MuRF1), ↑липолиз и перераспределение жира (особенно висцерально), локальная активация кортизола в тканях через 11β‑HSD1.
- Костная ткань и мышцы: ↓остеобластическая активность и BDNF, ↑ресорбция кости (из‑за ↓опсонинов/↑RANKL), мышечная атрофия.
- Сердечно‑сосудисто: повышение сосудистой чувствительности к катехоламинам и RAAS → артериальная гипертензия; проатерогенные изменения липидного профиля (↑триглицеридов, ↑VLDL).
- Клинически: центральное ожирение, «сахарный диабет»/инсулинорезистентность, дисплидемия, мышечная слабость, остеопороз, повышенный риск сердечно‑сосудистых событий.
Поведение и центральная нервная система — механизмы и эффекты
- Молекулярно/структурно: хронически высокий кортизол ↓BDNF и нейрогенез в гиппокампе, индуцирует ремоделирование дендритов в гиппокампе и префронтальной коре, ↑активность миндалины; влияет на экспрессию генов циркадного цикла.
- Функционально: ухудшение консолидации памяти (особенно декларативной), снижение исполнительных функций, повышенная тревожность, раздражительность; риск депрессии и когнитивных нарушений при длительном воздействии.
- Клинически: нарушения сна, изменение аппетита (↑аппетит, предпочтение калорийной пищи), депрессия/тревожные расстройства, снижение когнитивной эффективности; при тяжёлом хроническом воздействии — атрофия гиппокампа и стойкие когнитивные дефициты.
Ключевые молекулярные пути (коротко)
- GR‑зависимая трансактивация (GRE) → анти‑воспалительные гены (IkBα, MKP‑1, IL‑10).
- GR‑зависимая транслокация/транскрипционная репрессия → подавление NF‑κB, AP‑1 → ↓про‑воспалительных цитокинов.
- Ингибирование инсулинового пути через серинфосфорилирование IRS → ↓PI3K/Akt → инсулинорезистентность.
- Индукция глюконеогенеза (↑PEPCK, ↑G6Pase) → гипергликемия.
- Индукция протеолиза (атрофия мышц через ubiquitin‑proteasome) и изменения жирового метаболизма (11β‑HSD1, PPARγ‑влияние).
Типичные клинические последствия (сводно)
- Иммунитет: частые/тяжёлые инфекции, плохая вакцинационная ответная реакция, замедленное заживление.
- Метаболизм/органные: инсулинорезистентность → предиабет/СД II, центральное ожирение, гиперлипидемия, гипертензия, остеопороз, мышечная атрофия.
- Психика и когниция: депрессия, тревога, нарушения сна, снижение памяти и исполнительных функций.
- Общие: Cushing‑подобный фенотип при выраженном хроническом повышении кортизола; повышенный риск атеротромботических событий.
Краткая практическая мысль: хронически высокий кортизол действует многоуровнево — через GR‑медиируемые изменения транскрипции и ненуклеарные сигналы — что одновременно подавляет адекватный воспалительный ответ, вызывает катаболизм тканей и метаболические сдвиги, и нарушает структуру/функцию мозга с типичными клиническими синдромами (инфекции, метаболический синдром, остеопороз, психо‑когнитивные расстройства).