Коротко — ключевые молекулярные особенности и какие исследования нужны для прогнозирования переходов.
Молекулярные особенности, дающие коронавирусам пластичность хозяев:
- Спайк‑белок (S), особенно рецептор‑связывающий домен (RBD): небольшие замены/инсерции/делеции в RBD резко меняют сродство к рецепторам разных видов (например ACE2).
- Полибазный фуриновый сайт на S1/S2 и лёгкая десегментация S: расширяет набор используемых клеточных протеаз и тканевую тропность → увеличивает вероятность заражения новых видов.
- Высокая склонность к рекомбинации (template switching при дискретном транскрипте): быстрый обмен функциональными модулями между штаммами/видовыми линиями.
- Приспособляемость к разным клеточным протеазам и рецепторам (параметры entry pathway): использование TMPRSS2, катепсинов и т.д. расширяет диапазон хозяев.
- Гликозилирование и «гликопротектор» — маскировка иммунных эпитопов при сохранении функциональности связывания.
- Наличие экзонуклеазы (nsp14) — средний уровень мутирования: снижает ошибочность репликации по сравнению с другими РНК‑вирусами, но оставляет достаточную вариабельность и даёт время на отбор благоприятных комбинаций. Отмеченная эволюционная скорость у SARS‑CoV‑2 ≈ $\sim 1\times 10^{-3}$ замен/нуклеотид/год.
- Эпистатические взаимодействия: сочетания мутаций дают новые функции, которые не предсказываются по отдельным заменам.
Какие исследования помогут предсказать следующие переходы между видами:
- Интенсивное геномное надзорное секвенирование диких и сельскохозяйственных животных и людей (включая метагеномные подходы) для раннего обнаружения близких вариантов и рекомбинантов.
- Глубокое мутационное картирование (deep mutational scanning) RBD и полных S — измеряет влияние всех однонуклеотидных/аминокислотных замен на связывание с ACE2 ортологами и на экспрессию/складывание.
- Систематический скрининг рецепторной совместимости: измерение связывания RBD к панели ACE2 (и другим рецепторам) из разных видов (SPR/BLI, клеточные привязочные/входные тесты, псевтовирусы).
- Функциональные экспериментальные тесты: обратная генетика и серийное приживление (serial passaging) в клеточных линиях, органоидах и моделях животных для выявления адаптивных мутаций; тесты на изменение тропности и вирулентности.
- Структурная биология (крио‑EM, рентген) комбинированная с вычислительными расчётами свободной энергии связывания (MD, alchemical FEP) для предсказания эффекта комбинаций мутаций.
- Анализ эпистазиса и фитнес‑ландшафтов: модельные карты, показывающие устойчивые/повышающие фитнес комбинации, чтобы не рассматривать мутации изолированно.
- Выявление участков рекомбинации и изучение ко‑инфекций (сколько видов/штаммов сосуществуют), чтобы оценить вероятность появления рекомбинантов с новыми свойствами.
- Сопоставление последовательностей вирусов и хост‑популяций: сравнительная анализ ACE2 (и других факторов entry) у потенциальных хостов, моделирование совместимости (ин-силико) и оценка контактной сети между видами для риска spillover.
- Машинное обучение/филодинамические модели, объединяющие генетику, структурные данные, привязку к рецепторам и экологию, для приоритизации наиболее опасных мутаций/штаммов.
Кратко о практической схеме предсказания: создать карту допустимых мутаций S (DMS) + панель ACE2 ортологов + структурно‑энергетические расчёты + мониторинг рекомбинаций и распространения — это позволит с высокой вероятностью выделять варианты, способные перейти на новый вид.