Кратко: структура нуклеиновых кислот (химия оснований, их модификации и связанная с ними конформация ДНК/РНК) определяет, как белки чтения/записи/ремонта распознают последовательность и как доступна ДНК/РНК для полимераз и транскрипционных факторов. Модификации оснований (например, метилирование) меняют физико‑химические свойства нуклеотида и тем самым влияют на транскрипционную активность через прямое мешающее/стимулирующее действие и через привлечение «ридер»-белков, которые модифицируют хроматин.
Механизмы (с примерами):
- Химическая природа модификации:
- $5\text{-mC}$ (5‑метилцитозин) — добавление метильной группы в мажорную борозду; обычно не нарушает комплементарного спаривания, но меняет узор узнавания в мажорной борозде.
- $5\text{-hmC}$ (5‑гидроксиметилцитозин) — продукт окисления $5\text{-mC}$ (TET), ассоциирован с активацией/переходными состояниями деметилирования.
- $m^{6}A$ (N6‑метил-аденозин) в РНК — влияет на сплайсинг, стабильность и трансляцию.
- Прямое влияние на связывание факторов:
- Метильная группа в мажорной борозде изменяет контактную поверхность, из‑за чего некоторые транскрипционные факторы не могут связаться с мотивом (репрессия), тогда как другие — не чувствительны или даже предпочитают метилированную форму.
- Привлечение «ридер»-белков и ремоделирование хроматина:
- MBD‑белки (MeCP2, MBD1–4) узнают $5\text{-mC}$ и рекрутируют комплексы HDAC/хроматин‑ремоделеров → деацетилирование гистонов, уплотнение хроматина → снижение доступности для РНК‑полимеразы → репрессия транскрипции.
- $5\text{-hmC}$ слабо распознаётся MBD, может ассоциироваться с более открытым хроматином и активной транскрипцией.
- Влияние на нуклеосомную организацию и механические свойства:
- Метилирование может менять гибкость и гидрофобность ДНК, влиять на позиционирование нуклеосом и скорость развертывания нитки полимеразой, что модифицирует вероятность инициации и элонгации транскрипции.
- Роль в регуляции на уровне РНК:
- $m^{6}A$ в мРНК ставится комплексом METTL3/METTL14, читается белками YTH (ридеры) и может ускорять деградацию (через YTHDF2), усиливать трансляцию или влиять на сплайсинг и экспорт. Деметилазы (FTO, ALKBH5) обратимы.
- Локальная контекстуальность:
- Метилирование промоторов и CpG‑островков обычно коррелирует с репрессией генов; метилирование тела гена иногда коррелирует с активной транскрипцией (влияние на сплайсинг и предотвращение спурионного начала).
- Биологическое следствие и эпигенетика:
- Изменённый профиль метилирования может стабильно поддерживать программы экспрессии в клетках (эпигенетическая память) и участвовать в развитии, дифференцировке и патологиях (напр., гиперметилирование промоторов — отключение супрессоров опухолей).
Короткая схема событий (пример репрессии):
$$\text{CpG метилирование}\stackrel{\text{DNMT}}{}5\text{-mC}\stackrel{\text{MBD}}{}\text{привлечение HDAC/ремоделеров}\to \text{деацетилирование гистонов}\to \text{уплотнение хроматина}\to \downarrow \text{транскрипция}.$$
Вывод: модификации оснований действуют как код уровня доступности и узнавания нуклеиновой кислоты — меняя прямые контакты с факторами и рекрутируя комплексы, которые перестраивают локальную структуру хроматина и тем самым регулируют транскрипционную активность.