Кратко и по существу — механизмы и ограничения передачи изменений метилирования ДНК после голода/стресса.
Механизмы, которые могут обеспечивать межпоколенную передачу
- Передача через зародышевую линию (germline): устойчивые изменения метилирования в гаметы (особенно сперматозоиды) могут непосредственно наследоваться; поддержка метилирования осуществляется DNMT1, де-ново — DNMT3A/3B.
- Локусы, избегающие репрограммирования: некоторые регионы (например, импринтированные гены, ретроэлементы типа IAP у мыши) частично «убегают» от двух волн деметилирования и потому легче передаются.
- Белки и хроматин: удержание гистонов в сперме (retained histones) и их посттрансляционные модификации могут служить маркерами, влияющими на восстановление метилирования в эмбрионе.
- Молекулы РНК из спермы (tsRNA, miRNA, piRNA): принимают участие в перенастройке экспрессии зиготы и могут направлять восстановление метилирования/хроматиновой модификации (опосредованное восстановление, не всегда прямое копирование ДНК‑метилации).
- Материнские/плацентарные эффекты: метаболические изменения (уровни SAM/SAH, метиониновый цикл), гормоны стресса и питательные факторы во время гестации влияют на установку метилирования у эмбриона.
- Возникновение вторичных сигналов: первичное изменение экспрессии (транскрипционные факторы, воспаление) может вызвать повторную установку меток в последующих поколениях (epigenetic feedback).
Ограничения стабильности и препятствия для трансгенерационной передачи
- Волны глобального репрограммирования: две ключевые волны деметилирования — в препимплантационной эмбриогенезе и в примородиальной зародышевой клетке — резко уменьшают шанс сохранения матричных меток; только небольшая доля локусов может «убежать».
- Пассивная разбавка и активная деметилизация: при делениях без восстановления метки теряются; TET‑ферменты и BER‑путь обеспечивают активное удаление.
- Локус‑специфичность и тканевая ограниченность: изменения часто ограничены конкретными тканями; передача через гаметы требует, чтобы эффект был в гамете, а не только в соматике матери.
- Мозаицизм и стохастичность: частичная и нестабильная передача ведёт к вариабельности между потомками.
- Эволюционные/функциональные ограничения: неблагоприятные эпигенетические состояния подлежат селекции — deleterious‑метки устраняются на популяционном уровне.
- Восстановление гомеостаза: при отсутствии повторного воздействия среды клеточные механизмы и метаболическая нормализация часто возвращают метилирование к исходному состоянию.
- Технические и интерпретационные ограничения: наблюдаемые различия могут отражать изменения в клеточном составе ткани, генетическую конфигурацию или материнские эффекты (интергенерационные, а не трансгенерационные).
- Критерий истинной трансгенерации: при материнском воздействии истинной трансгенерацией считается сохранение эффекта в $F_3$ (для материнского воздействия) или в $F_2$ (для отцовского), иначе — межпоколенная/интергенерационная передача.
Вывод (сжатый): частичная и локус‑специфическая передача изменений метилирования возможна через сочетание ускользающих от репрограммирования ДНК‑участков, сохранённых гистонов и сперматических РНК, а также через метаболические/плацентарные эффекты. Однако глобальные волны деметилирования, пассивная разбавка, тканевая ограниченность, стохастичность и селекция делают долгосрочную, стабильную трансгенерационную передачу редкой и зависящей от специфических локусов и условий.