Кратко — при частичной инактивации митохондриального комплекса I падает поток электронов от NADH в дыхательную цепь, что приводит к уменьшению градиента протонов и уменьшению синтеза АТФ; одновременно накапливается NADH и увеличивается образование реактивных форм кислорода (ROS). Дальше — подробнее по последствиям и компенсаторным реакциям.
Непосредственные изменения метаболизма
- Снижение транспортира электронов NADH → уменьшение протонного градиента и ОФФ (оксидативного фосфорилирования): падение $\mathrm{ATP}/\mathrm{ADP}$ и мембранного потенциала $\Delta {\Psi }_m$.
- Накопление восстановленного кофактора: повышение $\mathrm{NADH}/\mathrm{NA}{\mathrm{D}}^{+}$, что тормозит NAD+-зависимые ферменты ТCA (напр., изоцитратдегидрогеназа, $\alpha$-КГДГ) и пируватдегидрогеназу.
- Увеличение образования ROS на сайте комплекса I (FMN/Fe‑S) — оксидативный стресс.
- Сдвиг потоков углеводов: повышенная гликолизная активность и восстановление NAD+ через ЛДГ: $\text{пируват}+\mathrm{NADH}\rightleftharpoons \text{лактат}+\mathrm{NA}{\mathrm{D}}^{+}$.
- Изменения в ТCA: стагнация некоторых звеньев, возможное накопление промежуточных метаболитов (пируват, цитрат, сукцинат в зависимости от условий).
Компенсаторные механизмы клетки
- Метаболические:
- Усиление анаэробного гликолиза (повышение потребления глюкозы, экспрессии GLUT1/англ. переносчиков, ферментов гликолиза) для поддержания ATP.
- Повышенная активность ЛДГ и экспорт лактата (MCT), чтобы регенерировать $\mathrm{NA}{\mathrm{D}}^{+}$.
- Увеличение потока через пентозофосфатный путь (PPP) для генерации NADPH — антиоксидантная поддержка.
- Рекрутация альтернативных источников электронов: усиление флюктуаций через комплекс II (FADH2/сукцинат → CoQ), бета‑окисление жирных кислот и передача электронов через ETF → CoQ; в некоторых системах — экспрессия альтернативных NADH-дегидрогеназ (NDH2/экзогенные NDI1).
- Перенаправление глутаминового метаболизма (глутаминолиз, редуктивная карбоксилизация $\alpha$-КГ → цитрат) для поддержания биосинтеза и запасов карбонов при нарушенном ТCA.
- Сигнальные и адаптивные:
- Активация AMPK вследствие повышения $\mathrm{AMP}/\mathrm{ATP}$ → переключение на катаболизм и торможение анаболизма.
- Стабилизация HIF‑1α при «псевдогипоксии»/ROS → индукция гликолитических генов, PDK (инхибитор PDH) — уменьшение митохондриального окисления пирувата.
- Антиоксидантный ответ (Nrf2‑медированный): повышение синтеза глутатиона, ферредоксин/тиоредоксин‑систем.
- Адаптация митохондрий: митофагия (PINK1/Parkin) для удаления дефектных митохондрий и биогенез (PGC‑1α) для замены/увеличения функциональных митохондрий.
- Ионные и кальциевые изменения:
- Снижение $\Delta {\Psi }_m$ нарушает импорт белков и может изменить гомеостаз Ca2+, что дополнительно активирует сигнальные пути и митохондриально‑зависимые пути апоптоза при тяжёлой дисфункции.
Клеточно‑специфические последствия
- Нейроны и клетки с высокой зависимостью от ОФФ особенно чувствительны — риск энергетической недостаточности и смерть.
- Пролиферирующие клетки (например, опухолевые) легче перекодируют метаболизм в пользу гликолиза и глутаминолиза.
Итого: при частичной инактивации комплекса I ожидается падение митохондриального окисления и АТФ‑синтеза, накопление $\mathrm{NADH}$ и ROS, с компенсаторной активацией гликолиза, PPP, альтернативных путей переноса электронов, антиоксидантных программ, AMPK/HIF‑1α‑зависимых перестроек и механизмов митохондриального контроля качества (митофагия/биогенез).