Как поддерживают гомеостаз тканей
- Резерв и реновация: стволовые клетки (SC) сохраняют пул благодаря самоподдержанию и делению — асимметричному и симметричному: $SC\stackrel{asym}{}SC+P$, $SC\stackrel{symgrowth}{}SC+SC$, $SC\stackrel{symdiff}{}P+P$ (где $P$ — прогенитор).
- Ниша и сигналы тканей: микросреда (ниша) даёт местные сигналы (цитокины, матрикс, контактные контакты), обеспечивая удержание в состоянии покоя или активацию при повреждении.
- Квазипокоя и активация: многие SC находятся в квази-покое, активируются при потребности, что снижает истощение пула и накопление мутаций.
- Обратная связь: дифференцированные клетки и повреждённая ткань посылают сигналы (например, воспаление, ростовые факторы), регулирующие скорость пролиферации/дифференцировки.
Механизмы дифференцировки
- Транскрипционные программы: ключевые факторы транскрипции направляют выбор линии (напр., MyoD в мышцах, GATA1 в эритроидной линии).
- Эпигенетика: метилирование ДНК, модификации гистонов и ремоделирование хроматина фиксируют и стабилизируют программу дифференцировки.
- Сигнальные пути: межклеточные пути (Wnt, Notch, Hedgehog, BMP, FGF и др.) управляют сохранением «стемности» или переходом к дифференцировке.
- Микроокружение и механика: состав ECM, клеточные контакты, градиенты кислорода и механические силы влияют на судьбу клетки.
- Метаболические сдвиги: переходы метаболизма (например, $glycolysis\to OXPHOS$) часто сопровождают и направляют дифференцировку.
- Стахастические и детерминированные модели: часть решений определяется стохастически в популяции клеток, часть — чёткими управляющими сигналами/нишей.
Риски при терапевтическом применении и меры снижения
- Опухолеобразование/тератомы (особенно при плюрипотентных клетках): риск из‑за недифференцированных или генетически нестабильных клеток. Меры: полная дифференцировка до трансплантации, селекция/сортировка зрелых клеток, встроенные «suicide»-гены.
- Иммунная реакция/отторжение: при аллогенной терапии — иммунный ответ. Меры: HLA‑совместимость, иммуносупрессия, создание гипоиммунных линий.
- Нежелательная дифференцировка и эктопическая формация тканей: риск неправильно направленной судьбы или миграции клеток; меры — локальная доставка, контролируемая дифференцировка in vitro.
- Генетические и эпигенетические аномалии (мутации, реаранжировки) при культивировании: контроль качества, секвенирование, минимальный пассаж.
- Инфекции и контаминация (в культурах): строгие GMP‑условия, тестирование на патогены.
- Встраивание генетического материала (при генетической модификации): риск инсерционного мутагенеза; меры — безопасные векторы, целенаправленный геномный редактор и строгий мониторинг.
- Токсичность и системные эффекты (цитокиновые штормы, тромбозы): клинический мониторинг, дозирование, предклинические исследования.
Кратко о снижении рисков: стандартизованные протоколы GMP, доклиническая оценка (онкогенность, функциональность), генетический/эпигенетический скрининг, целевая/локальная доставка, контроль качества и механизмы аварийного устранения клеток.