Кратко: накопление неправильно свернувшихся белков в гладком эндоплазматическом ретикулуме (гЭР) вызывает каскад ответов — адаптивную UPR, включение аутофагии/ER‑phagy и при неудаче — апоптоз; эти реакции сначала защищают клетку, а при хроническом стрессе нарушают функции ткани и приводят к воспалению, фиброзу и гибели клеток.

1) Адаптивная UPR — ранняя попытка восстановления гомеостаза

Сенсоры в мембране гЭР: (IRE1), (PERK), (ATF6) активируются при отрывании от шаперона (BiP/GRP78).Действия:
(IRE1 \xrightarrow{сплайсинг} XBP1s \rightarrow) повышение синтеза шаперонов и факторов биогенеза ER.(PERK \xrightarrow{фосфорилирование} eIF2\alpha \rightarrow) глобальное торможение трансляции + селективная трансляция (ATF4) (регуляция стресс‑генов, антиоксидантной защиты и аутофагии).(ATF6 \xrightarrow{транспорт\ в\ Голджи,\ протеолиз} ATF6(N) \rightarrow) транскрипция шаперонов и ERAD‑компонентов.Цели: снизить нагрузку на фолдинг (торможение синтеза), повысить ёмкость фолдинга и деградации.

2) ERAD и ретроградная деградация

Неправильно свернутые белки ретроградно транспорируются через канал (посредством p97/VCP), убиквитинируются и разрушаются протеасомой.Обеспечивает удаление отдельных молекул, не затрагивая всю органеллу.

3) Аутофагия / ER‑phagy (защитный путь при накоплении крупномолекулярных агрегатов)

Активация через PERK→ATF4 и IRE1→JNK; увеличение транскрипции генов аутофагии (например, (ATG)-гены, LC3).Селективная деградация участков ER через рецепторы ER‑phagy (например, FAM134B, CCPG1) — упаковка в аутофагосомы и слияние с лизосомами.Роль: убирать агрегаты и повреждённые участки ER; при переизбытке или нарушении лизосомальной функции — неэффективна.

4) Переход к апоптозу при длительном или нерешаемом стрессe

Ключевые механизмы:
хроническая экспрессия (CHOP) (индуцированная ATF4 и ATF6) → снижение BCL‑2, повышение проапоптотических белков (Bax, Bak).(IRE1 \rightarrow TRAF2 \rightarrow ASK1 \rightarrow JNK) → фосфорилирование и активация путей смерти.Потеря кальциевого гомеостаза в ER → выброс (Ca^{2+}) в цитозоль → перегрузка митохондрий → MOMP и выход цитохрома c.Каскад апоптоза: [Cytochrome\ c \rightarrow Apaf!-!1 \rightarrow Caspase!-!9 \rightarrow Caspase!-!3] и клеточная гибель.Аутофагия может быть защитной, но при избыточной активации также ведёт к потере жизнеспособности («аутофагическая смерть»).

5) Возможные последствия для ткани

Снижение функции: потеря синтетической/детоксицирующей способности (напр., в печени — уменьшение секреции белков и детокс‑ферментов; в гладкой мышце/адипоцитах — нарушения липидного метаболизма).Гибель клеток и уменьшение клеточной массы → нарушение структуры и функции ткани, компенсаторная пролиферация соседних клеток.Хронический ER‑стресс → хроническое воспаление (через NF‑κB/цитокины), активация фиброзогенеза (например, фиброз печени).Модуляция риска опухолей: выживание при стрессовых условиях может отбирать клетки с адаптивными мутациями; наоборот, сильная апоптозная потеря — органная недостаточность.Возможность клеточного старения/сенесценции и нарушений секреции (SASP), усугубляющих тканевую дисфункцию.

Краткий итог: при накапливании неправильно свернувшихся белков гЭР сначала включается адаптивная UPR (снижение синтеза, увеличение шаперонов и ERAD, активация ER‑phagy); если это не восстанавливает протеостаз — запускаются проапоптотические сигналы (CHOP, IRE1/TRAF2/JNK, кальций → митохондрии) и клетка гибнет. На уровне ткани это ведёт к потере функции, воспалению, фиброзу и возможной деградации органа.